Триптофан-гидроксилаза

Фермент триптофан-гидроксилаза (TPH) катализирует лимитирующую стадию синтеза серотонина. Известны две изоформы фермента — TPH1 и TPH2. Ген TPH1 в основном обнаруживается в тканях кишечника, селезёнке, эпифизе, тимусе, редко — в головном мозге.

Экспериментальные исследования показали, что введение мышам селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) существенно влияет на экспрессию мРНК и собственно триптофангидроксилазы.

Данный факт поддерживает гипотезу о вовлечённости TPH в механизм действия антидепрессантов. Несмотря на то, что локализация TPH1 в организме гипотетически не сочетается с участием в патогенезе депрессивных расстройств и формировании лекарственного ответа, есть положительные ассоциативные исследования некоторых полиморфизмов. E.G. Jonsson et al. (1997) указывали на то, что носители аллели A полиморфизма rs1800532 (218A>C) имеют сниженный уровень синтеза серотонина.

Экспериментальные исследования (на клеточных культурах и крысах) экспрессии данного гена довольно противоречивы: показано, что флуоксетин и эсциталопрам существенно активизируют экспрессию фермента. TPH2 задействован в синтезе серотонина в ЦНС, поэтому многие авторы интерпретируют повышенную экспрессию фермента как опосредование антидепрессивного эффекта препаратов.

Авторы несколькоких работ, тем не менее, пришли к противоположным выводам — обнаружено уменьшение экспрессии TPH2 под влиянием антидепрессантов. В тех же работах поставлена под сомнение органоспецифичность изоформ триптофангидроксилазы — эффект антидепрессанта мог сочетаться с неизменённой экспрессией TPH2 и существенно повышенной — TPH1.

Полиморфизмы генов TPH1 и TPH2 не показали достоверной связи с ответом на антидепрессанты в большинстве проведённых исследований. В литературе имеются и положительные результаты. По данным M.V. Tzvetkov et al. (2008), полиморфные участки rs10897346 и rs1487278 гена TPH2 существенно влияют на эффективность антидепрессантов.

Экспериментальные данные А. В. Куликова с соавт. (2011) также говорят о том, что один из полиморфизмов — C1473G — способен изменять ответ на пароксетин и циталопрам у мышей. Носители аллелей TPH2 – 703G и 5-HTTLPR L отличаются, согласно исследованию B. Rotberg et al. (2013), хорошим ответом на циталопрам (до 80% пациентов с данным генотипом).

Но преимущественно гены TPH1 и TPH2 изучаются на предмет риска депрессии, суицидального и агрессивного поведения, что отдаляет ответ на вопрос, имеют ли значение их полиморфизмы для фармакогенетического тестирования при подборе антидепрессантов.