Литий и циркадные ритмы

Нарушения циркадных и цирканных ритмов при аффективных расстройствах были изучены как в клинических, так и в нейробиологических исследованиях. Как было отмечено, пациенты с БАР имеют нарушенный цикл сон–бодрствование, а также аномальные циркадные паттерны гормональной активности. Кроме того, симптомы биполярного расстройства часто носят сезонный характер, с периодами депрессии в зимнее время и мании в летнее.

Нефармакологические вмешательства, модулирующие биологические ритмы, такие как депривация сна и световая терапия, могут быть эффективны в терапии депрессивной фазы БАР и увеличивать вероятность перехода в гипоманиакальную фазу. Активным воздействием на биологические ритмы объясняется и терапевтическая активность солей лития. Данную гипотезу подтверждает удлинение периода циркадных ритмов этими соединениями.

Тем не менее, для многих полиморфных вариантов генов, например: ядерного транслокаторподобного белка арилкарбоновых рецепторов (ARNTL), циркадного выключателя циклов двигательной активности (CLOCK), гомолога циркадного белка Period (PER2, PER3), не удалось установить связь с ответом на терапию литием.

Литий вызывает деградацию REV-ERBα и экспрессию гена BMAL1, тем самым REV-ERBα — мишень механизма действия данного лекарственного препарата. Ассоциация гена, кодирующего REV-ERBα (NR1D1), с ответом на профилактический приём лития у пациентов, страдающих БАР, была исследована на сардинской популяции. Анализ взаимодействия не показал существенного влияния полиморфизмов гена NR1D1 на терапевтический отклик.

Более позднее исследование, проведённое S. Campos-de-Sousa et al. в 2010 году, показало значимую ассоциацию полиморфизма rs2314339 гена NR1D1 с индивидуальным ответом на профилактическую терапию литием. В дальнейшем доказательства роли REV-ERBα в отклике на терапию литием были получены в другом исследовании, проведённом в европейской популяции, где была обнаружена связь полиморфизма rs2071427 NR1D1 с хорошим ответом на лечение.

Также, гены GSK3β и NR1D1 взаимодополняюще влияют на эффективность лития: лекарственный ответ на препарат пропорционален числу ассоциированных аллелей. Глюкокортикоидные рецепторы являются регуляторами биологических ритмов. Полиморфизм BclI гена глюкокортикоидного рецептора (NR3C1) на хромосоме 5q31–32 связан с ответом на литий.

Надо отметить, что результаты по установлению связи определенных вариантов генов циркадных ритмов с индивидуальным ответом на профилактическую терапию солями лития довольно противоречивы. Тем не менее, поиск новых полиморфных вариантов циркадных генов, перспективных в отношении их использования для оценки лекарственного ответа чрезвычайно важен для разработки основ персонифицированной медицины.