Факторы фармакодинамические и генетические

Основное внимание при изучении фармакодинамических генетических факторов исследователи уделяют риску токсического действия вальпроата. Установлено, что ген фермента цикла мочевины карбамоилфосфат-синтетазы CPS1 ассоциирован с гипераммониемией при приёме вальпроата в комбинации с другими антиконвульсантами. Конкретно значимую связь с побочным эффектом показал полиморфизм rs1047891A (4217C>A).

Митохондриальный ген гамма-полимеразы (POLG) также задействован в гепатотоксическом действии вальпроата.

Мутации POLG приводят к синдрому Альперса–Гуттенлохера (Alpers-Huttenlocher), при котором риск токсичности вальпроевой кислоты значительно повышается. Интересно, что мутантные  аллели (вообще встречающиеся у 0,5% общей популяции) часто ассоциируются с эпилепсией, что является показанием к приёму антиконвульсантов.

Фармакогенетические исследования подтверждают, что токсическое воздействие вальпроата на печень значимо ассоциировано с полиморфизмами гена POLG. В основном, данные выводы основаны на анализе отдельных случаев печёночной недостаточности при терапии вальпроевой кислотой. Многие авторы сходятся во мнении, что при назначении вальпроата необходимо мониторировать наличие синдрома Альперса–Гуттенлохера во избежание токсического гепатита.

Перспективным маркёром считается ген белка эндоплазматического ретикулума XBP1. Однако были опубликованы только работы японских учёных, без последующей репликации на других популяциях. B. Kim et al. (2009) на небольшой выборке (51 человек) показали, что носители аллеля G полиморфизма XBP1–116C/G лучше отвечают на профилактические дозировки вальпроата по сравнению с гетеро- и гомозиготами по C аллелю.

Гены фолатного цикла задействованы в развитии антиконвульсант-индуцированного тератогенеза. Так было показано, что вариабельность генов метионинетрагидрофолатредуктазы (MTRHFR), метионин-синтазы (MTR) и метионин-синтаза редуктазы (MTRR) приводит к снижению активности ферментов фолатного цикла и усиливает влияние тератогенных факторов внешней среды на плод.

По существующим данным сочетанное носительство генотипов Т/Т и С/С гена MTHFR ассоциировано с низким уровнем фолиевой кислоты в сыворотке крови, при этом дополнительный приём противоэпилептических средств усугубляет нарушение фолатного цикла и может приводить к врождённым порокам развития.

Эффект вальпроата также был связан с полиморфизмом -200T>G GRIN2B гена, кодирующего субъединицу NMDA-рецептора. в работе C.C. Hung et al. (2011): носители мутантного аллеля нуждались в меньшей дозе препарата для достижения терапевтического эффекта.

В заключение укажем на недавно опубликованное исследование H. Li et al. (2015), в котором изучены полиморфизмы генов рецептора лептина (LEPR), АМФ-зависимой протеин-киназы (AMPK) и киназы анкирина (ANKK1) на предмет ассоциации с таким побочным эффектом вальпроатов, как набор веса.

Несмотря на то что метаболические расстройства при терапии вальпроатами наблюдаются достаточно часто, почти нет фармакогенетических работ по этой тематике. На материале из 212 больных эпилепсией авторы установили, что полиморфизмы rs1137101 (LEPR) и rs1800497 (ANKK1) существенно связаны с риском увеличения массы тела при приёме вальпроевой кислоты в течение 6 месяцев.

Концентрация препарата в крови не оказывала значимого влияния на метаболические расстройства. Из описанного следует, что вальпроевая кислота мало изучена в фармакогенетическом аспекте. Потребуется проведение новых исследований на более широких выборках и со строгим дизайном, чтобы подтвердить или опровергнуть описанные ранее генетические предикторы эффективности и безопасности терапии данным препаратом.