Фармакокинетические полиморфизмы генов

ОНП, влияющие на фармакокинетику ЛС, располагаются в генах, кодирующих ферменты биотрансформации (изменения метаболизма ЛС) и транспортёры ЛС (изменение всасывания, распределения и выведения ЛС).

ОНП характерны как для генов, кодирующих ферменты I фазы биотрансформации (изоферменты цитохрома Р-450, бутирилхолин эстераза, параоксоназа), так и II фазы биотрансформации (N ацетил трансфераза, тиопуриметилтрансферазаэпоксид гидролаза). При этом, в зависимости от того к каким последствиям для скорости биотрансформации ЛС приводит носительство (гетерозиготное гомозиготное) или неносительство («дикий» генотип) однонуклеотидного полиморфизма, пациенты могут быть разделены на следующие группы.

Распространённые метаболизаторы (extensive metabolism, ЕМ) — пациенты с нормальной скоростью биотрансформации определённых ЛС, так как не несут однонуклеотидных полиморфизмов по тому или иному гену, кодирующему фермент биотрансформации, т.е. они имеют «дикий» генотип. Для этих пациентов применяются стандартные (регламентированные инструкцией) режимы дозирования в виде средних доз.

Медленные метаболизаторы (poor metabolism, РМ) — пациенты со сниженной скоростью биотрансформации определённых ЛС. Обычно такие пациенты являются гомозиготами или гетерозиготами (intermedium metabolism, IM) по однонуклеотидному полиморфизму того или иного гена, кодирующего фермент биотрансформации.

У таких пациентов происходит синтез «дефектного» фермента, либо вообще отсутствует соответствующий фермент биотрансформации, в результате чего ферментативная активность снижается (гетерозиготное носительство), или она вообще отсутствует (гомозиготное носительство).

Это может приводить к следующим последствием в зависимости от особенностей биотрансформации ЛС:

• у медленных метаболизаторов ЛС, которые изначально являются активными соединениями, накапливаются в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению серьёзных неблагоприятных побочных реакций, вплоть до интоксикации. поэтому для медленных метаболизаторов должен быть осуществлён тщательный подбор дозы ЛС, которая должна быть меньше чем для экстенсивных метаболизаторов. Например, у пациентов гетерозигот и гомозигот по однонуклеотидному полиморифизму CYP2C9*3 (генотипы CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*3/*3, соответственно) при назначении непрямого антикоагулянта варфарина в средней дозе (5 мг/сутки) отмечаются более высокие по сравнению с пациентами с «диким» генотипом (CYP2C9*1/*1) значения максимальной концентрации, период полувыведения, площадь под фармакокинетической кривой варфарина, и следовательно, чаще отмечается развитие кровотечений. У этой категории пациентов необходимо начинать лечение с дозы варфарина 1,25–2,5 мг/сутки;
• если ЛС является пролекарством (т.е. действует не само ЛС, а его активный метаболит, образующийся из исходного ЛС в ходе биотрансформации), то у медленных метаболизаторов образуется меньше активного метаболита, что может привести к неэффективности лечения, поэтому в таких случаях требуется увеличение дозы или применение других ЛС, биотрансоформация которых не зависит от данного фермента. Например, у пациентов гетерозигот и гомозигот по однонуклеотидному полиморифизму CYP2C19*2 (генотипы CYP2C19*1/*2 и CYP2C19*2/*2, соответственно) при назначении антиагреганта клопидогрела в средних дозах (нагрузочная 300 мг/сутки и поддерживающая 75 мг/сутки) отмечаются более низкие по сравнению с пациентами с «диким» генотипом (CYP2C19*1/*1) концентрации активного метаболита в крови, обладающего антиагрегантным действием, и следовательно, у этих пациентов чаще развиваются тромбозы стентов (на  фонеприменения комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела), т.е. лечение неэффективно. В этом случае рекомендуют или применять клопидогрел в более высоких дозах (нагрузочная 600 мг/сутки, поддерживающая 150 мг/сутки) или выбрать другой антиагрегант, метаболизирующийся другим изоферментом цитохрома Р-450 (тикагрелор или празугрел).

Сверхактивные или быстрые метаболизаторы (ultraextensive metabolism, UM) — пациенты с повышенной скоростью биотрансформации определённых ЛС. к этому приводит носительство:

1. Однонуклеотидного полиморфизма, приводящего к синтезу фермента с высокой активностью. Например, однонуклеотидный полиморфизм CYP2C19*17: у гетерозигот (генотип CYP2C19*1/*17) и гомозигот (генотип CYP2C19*17/*17) при применении ингибитора протонного насоса омепразола в стандартных дозах (20–40 мг/сутки) отмечаются более низкие  концентрации данного ЛС в крови по сравнению с носителями «дикого» генотипа (CYP2C19*1/*1), и недостаточной эффективностью эрадикационной антихеликобактерной терапии. В этом случае рекомендовано применять омепразол в максимально допустимой дозе 80 мг/сутки.
2. Дупликаций (удвоений) или даже мультипликаций (умножений) функционально нормальных аллелей (в которых нет никаких однонуклеотидных полиморфизмов). У этой категории пациентов также регистрируют низкие значения концентраций ЛС. Следствие этого – недостаточная для достижения терапевтического эффекта концентрация в крови ЛС, которые изначально являются активными соединениями. Для сверхактивных метаболизаторов доза ЛС должна быть выше, чем для распространённых метаболизаторов — максимально допустимая доза, или необходимо выбирать ЛС, в метаболизме которого не принимает участие данный  изофермент. Например, у носителей дупликаций гена CYP2D6 при применении бета адреноблокатора метопролола отмечаются более низкие по сравнению с носителями «дикого» генотипа (генотип CYP2D6*1/*1) значения концентрации в плазме крови, а следовательно, и низкая антигипертензивная и антиангинальная эффективность у пациентов. В этом случае рекомендуется выбрать другой бета-адреноблокатор (бисопролол), в метаболизме которого CYP2D6 играет меньшее значение. Наоборот, в случае, если ЛС является пролекарством, то у сверхактивных метаболизаторов образуется больше активного метаболита, что может привести к развитию неблагоприятных побочных реакций из-за высоких значений концентрации активного метаболита в крови, поэтому таким пациентам доза ЛС, являющегося пролекарством, необходима меньшая, чем экстенсивным метаболизаторам, или от таких ЛС необходимо в данном случае вообще отказаться. Например, применение у пациентов с дупликацией гена CYP2D6 анальгетика трамадола (является пролекарством) в стандартной дозе приводит к высоким значением концентрации активного метаболита в крови и более высокой частоте и выраженности неблагоприятных побочных реакций в виде тошноты, дыхательных нарушений. В этих случаях рекомендуется начинать применение трамадола с разовой дозы 25 мг, а суточная доза не должна превышать 300 мг/сутки, или выбрать альтернативные обезболивающие (НПВС).

Например, транспортёр органических анионов SLCO1B1 осуществляет «захват» (т.н. инфлюкс) ряда гиполипидемических ЛС из группы статинов из крови. Гетерозиготное, а особенно гомозиготное носительство однонуклеотидного полиморфизма SLCO1B1*5 приводит к синтезу транспортёра со сниженной активностью, при этом статины хуже захватываются в гепатоцитах, «задерживаются» в системном кровотоке, вызывая неблагоприятные побочные реакции, и, прежде всего миопатию, вплоть до рабдомиолиза (разрушение поперечно-полосатой мускулатуры).

Поэтому, для снижения риска поражения поперечно-полосатой мускулатуры, при выявлении гетерозиготного носительства (генотип SLCO1B1*1/*5) максимальная доза симвастатина и аторвастатина не должна превышать 40 мг/сутки, а при выявлении гомозиготного носительства (SLCO1B1*1/*5) — 20 мг/сутки.