Фармакокинетические и генетические факторы

К факторам, задействованным в фармакокинетике атипсихотиков, относятся: система ферментов цитохрома (CYP) P450, гликопротеин P. Ферменты семейства цитохромов Р 450 (CYP). Большинство психотропных препаратов, включая антипсихотики, метаболизируются энзимами системы цитохромов. Рассмотрим исследования, посвящённые влиянию полиморфизмов генов семейства CYP на эффективность антипсихотиков.

Антипсихотики являются субстратами следующих цитохромов: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19, CYP3A5 и CYP3A7. Гены, кодирующие данные ферменты, имеют большое количество полиморфизмов — известно более 80 полиморфных вариантов только для гена CYP2D6.

Для ферментов системы цитохрома традиционно выделяют следующие генетически детерминированные фенотипы:

  • «медленные» метаболизаторы (PM от англ. poor metabolizers) с низкой активностью энзимов (носители двух неактивных аллелей);
  • «быстрые» метаболизаторы (EM от англ. extensive metabolizers) с нормальной активностью, имеющих две функциональные аллели;
  • «промежуточные» метаболизаторы (IM от англ. Intermediate metabolizers), имеющих умеренную активность энзимов, сопряжённую с двумя дефектными аллелями или одной нефункциональной аллелью.

Также выделяют группу «ультрабыстрых» метаболизаторов (UEM от англ. ultraextensive metabolizers), имеющих более двух функциональных аллелей. За «медленный» тип метаболизма фермента CYP2D6 отвечают, как правило, 4 аллеля: CYP2D6*3, *4, *5 и *6. «Быстрый» тип формируется при наличии CYP2D6*1 (дупликация этого аллеля приводит к «ультрабыстрому» метаболизму).

Наконец, «промежуточный» метаболизм чаще ассоциирован с CYP2D6*2, *9 и *10. Распространение различных вариантов гена CYP2D6 отличается в зависимости от расы: 1–2% европейцев относятся к ультрабыстрым метаболизаторам и 5–10% — к медленным, тогда как 1–2% азиатов являются медленными метаболизаторами, а 30–40% населения Северной Африки принадлежат к числу ультрабыстрых метаболизаторов и 1% — к медленным.

Метаболический статус существенно влияет на концентрацию антипсихотиков в крови. Например, носители дефектных аллелей гена CYP2D6 (*3, *4, *5, *6) имеют концентрацию рисперидона и зуклопентиксола в сыворотке крови на 80% выше, чем носители дикого типа CYP2D6*1 и лучше отвечают на терапию рисперидоном.

М. Hendset et al. (2007) установили, что «медленные» метаболизаторы по гену CYP2D6 имеют концентрацию арипипразола на 30-40% выше, чем быстрые метаболизаторы, в связи с чем доза препарата у медленных метаболизаторов должна быть ниже. Подобные результаты получили S. Mas et al. (2012) для рисперидона, их данными было показано, что медленные метаболизаторы по CYP2D6 нуждаются в более низких дозах препарата, а ультрабыстрые — в высоких дозах.

В другом исследовании ген CYP2D6 был ассоциирован с положительным эффектом на терапию оланзапином при изучении индийской популяции. В противоположность последнему существует ряд исследований полиморфизмов гена CYP2D6, в которых не была установлена ассоциация данных полиморфизмов с ответом на терапию оланзапином, кветиапином, рисперидоном и другими различными антипсихотиками.

CYP1A2. Следует иметь в виду, что экзогенные факторы способны изменять активность ферментов CYP, например, у курящих людей происходит индукция CYP1A2, в особенности при носительстве полиморфизмов *1C и *1D, что может влиять на лекарственный ответ. Полиморфизм *1F гена CYP1A2, при наличии индуцирования активности самого фермента курением, ассоциируется со снижением уровня клозапина и оланзапина в плазме крови.

В серии работ выявлена ассоциация недостаточного лекарственного ответа на терапию клозапином и оланзапином также для полиморфизма *1F гена CYP1A2 вне зависимости от наличия или отсутствия факта курения.

Эти данные позволяют предположить, что полиморфизмы генов CYP могут быть ответственны за эффективность терапии антипсихотиками, однако данные различных исследований противоречивы, вероятно потому, что не всегда концентрация антипсихотика в плазме крови коррелирует с эффективность терапии.

CYP2C19. Полиморфизмы этого гена ответственны за снижение концентрации клозапина в плазме крови. «Медленные» метаболизаторы по CYP2C19 (генотипы *2/*2) имеют концентрацию клозапина в крови в 2–3 раза выше.

CYP3A4. Получены данные, указывающие на слабую эффективность терапии рисперидоном у носителей полиморфизмов этого гена.

Результаты другого исследования отмечают значительное влияние полиморфизма rs472660 гена CYP3A4 на концентрацию и ответ на терапию оланзапином. По данным F.B. Kohlrausch et al. (2008), полиморфизм -392A>G гена CYP3A4 ассоциирован с недостаточным ответом на терапию антипсихотиками. Так, пациенты, гомозиготные по данному полиморфизму, чаще бывают терапевтически резистентными к применению различных антипсихотиков.

Вместе с тем существуют и иные результаты, свидетельствующие, что ген CYP3A4 (полиморфизмы *1/B и rs4646437) не ассоциирован с ответом на терапию кветиапином.

CYP3A5. Аллель CYP3A5*3, ассоциированный с «медленным» типом метаболизма этого фермента, как правило, встречается у пациентов с терапевтически резистентной шизофренией.

CYP3A7. В публикациях приводятся данные об отсутствии ассоциации этого варианта гена с ответом на терапию атипичными антипсихотиками, в частности кветиапином и клозапином. Гликопротеин Р— кодируется геном MDR1 (синоним — ABCB1). Это представитель семейства АВС-переносчиков и участвует в трансмембранном транспорте различных веществ, включая токсины, пептиды и лекарственные препараты.

В частности именно он обеспечивает перенос лекарственных веществ в системе гематоэнцефалического барьера. Изменение его транспортной активности влияет на внутримозговую концентрацию препаратов — тем самым воздействует на лекарственный ответ.

D.W. Boulton с коллегами ещё в 2002 году показали в условиях in vitro, что ABCB1 существенным образом влияет на прохождение различных антипсихотиков через гематоэнцефалический барьер.

Влияние данного гена на эффективность антипсихотической терапии изучалось во многих исследованиях. В литературе существует два блока результатов, полученных в этих работах. Так у носителей Т аллеля полиморфных вариантов G2677T/A и C3435T гена MDR1 зарегистрирован хороший лекарственный ответ на терапию оланзапином. Для носителей генотипа ТТ полиморфизмов С1236Т и 3435C>T гена MDR1 была установлена ассоциация с хорошим ответом на терапию рисперидоном.

Гомозиготы по полиморфным вариантам rs1045642 и rs2032582 гена MDR1 лучше отвечали на терапию различными антипсихотиками. Аллели rs7787082 G и rs10248420 A гена MDR1 были ассоциированы с недостаточной эффективностью при терапии клозапином, в то время как аллели rs7787082 и rs10248420 этого гена ассоциированы с хорошим ответом на лечение клозапином.

По данным Jaquenoud E. Sirot et al. (2009) носители полиморфизма 3435ТТ имели концентрацию клозапина в крови в 1,6 раза выше. Также установлена взаимосвязь носительства полиморфных вариантов гена C1236T, G2677TA и С3435Т с хорошим ответом на терапию оланзапином.

По данным G. Nikisch et al. (2011) полиморфизмы 3435C>T (rs1045642), 2677G>T (rs2032582) и 1236C>T (rs1128503) влияют на концентрацию кветиапина в плазме крови и эффективность терапии данным препаратом. G. Consoli et al. (2009) показали, что пациенты с генотипами 3435CC и 2677GG нуждаются в более низких дозах клозапина для поддержания терапевтической концентрации лекарственного вещества в крови, по сравнению с генотипами ТТ.

Кроме того, J.S. Wang et al. в опытах на мышах показали, что носители abcb1 a/b имели концентрацию арипипразола в мозге в 3 раза выше, по сравнению с мышами, носителями дикого типа гена abcb1. В литературе приводятся подобные результаты при исследовании рисперидона и оланзапина.

Наряду с тем существуют данные об отсутствии ассоциации данного гена с эффективностью антипсихотической терапии, в частности при терапии рисперидоном. Также у пациентов, являющихся гомозиготами по MDR1 3435Т, при терапии оланзапином отмечалась потребность в более частом обращении за медицинской помощью и признаки социальной дезадаптации, что, по мнению авторов исследования, является косвенным показателем малоэффективности терапии.

Для rs1045642, C3435T не найдено ассоциации с резистентной шизофренией. Также получены результаты, которые продемонстрировали низкую эффективность терапии бромперидолом у носителей Т аллеля полиморфного варианта гена C3435T.

Узнай цену консультации

"Да забей ты на эти дипломы и экзамены!” (дворник Кузьмич)