Фармакогенетика вальпроевой кислоты

В отличие от лития, вальпроевая кислота не вызывает такого широко интереса со стороны фармакогенетических исследований. Данный препарат более известен как противосудорожное, нежели нормотимическое средство. В соответствии с этим, большинство фармакогенетических работ проведены на материале больных эпилепсией (табл. 31).

В крови вальпроевая кислота на 87–95% связывается с белками плазмы, что выражается в низком почечном клиренсе данного препарата.

В организме известны 3 пути метаболизма вальпроата: глюкуронизация (ферменты семейства уридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы — UGT), бета-окисление в митохондриях (эти два пути задействуют примерно 40–50% дозы лекарства) и ферменты семейства цитохрома P450 (до 10% дозы); препарат в основном выводится почками в виде глюкуронила вальпроата. Из системы CYP450 в биоактивации и препарата инактивации его метаболитов участвуют CYP2C9, CYP2A6 и CYP2B6.

Механизм действия вальпроата связан с активацией ГаМк-ергического торможения в ЦНС: вальпроевая кислота способна блокировать ГаМк-трансаминазу (кодируется геном ABAT) и сукцинат-полуальдегид-дегидрогеназу (кодируется геном ALDH5A1) — ферменты, метаболизирующие ГаМк до сукцината и таким образом понижающие её активность.

Помимо этого, вальпроат препятствует судорожной активности посредством блокады потенциал зависимых натриевых, калиевых и кальциевых каналов (кодируются генами CACNA1C, CACNA1D, CACNA1N, CACNA1F и SCN).

Фармакокинетические генетические факторы

Как сказано выше, ферменты семейства UGT задействованы в биоактивации вальпроевой кислоты, что обусловило их выбор в качестве генов-кандидатов фармакогенетических исследований.

Немногочисленные фармакокинетические работы подтвердили, что гаплотип мутантных аллелей полиморфизмов rs6759892 T>G (Ser7Ala), rs2070959 A>G (Thr181Ala) и rs1105879 A>C (Arg184Ser) гена UGT1A6 (объединяется как UGT1A6*2/2) сопряжён со снижением концентрации вальпроевой кислоты в крови и её эффективностью.

Другой ген, UGT2B7, также ассоциирован с изменением концентрации вальпроата: K. Inoue et al. (2014) установили, что носители генотипа СС (полиморфизм — 161C>T) имеют сниженный плазменный уровень препарата (при условии носительства генотипа CYP2C9*1/*1). Другое исследование азиатской популяции установило влияние носительства аллели *5 гена UGT1A3 на низкий уровень вальпроата в крови.

Стоит отметить, что влияние данных генов на эффективность и безопасность вальпроата почти не изучено.

Ферменты семейства CYP450 относительно мало задействованы в метаболизме вальпроевой кислоты. Однако фармакогенетические исследования включали их в качестве генов-кандидатов. В работе L. Tan et al. (2010) дана оценка связи между тремя генами цитохромов и концентрацией вальпроата в крови.

Показано, что носители аллели CYP2A6*4 и полиморфизма CYP2C9*3 имеют более высокий плазменный уровень препарата в крови по сравнению с носителями «диких» типов; ген CYP2B6 также оказывал влияние на фармакокинетические параметры вальпроевой кислоты. Влияние изученных генов на эффективность и безопасность вальпроата авторами не приводится.

Исследование другого коллектива авторов (тоже проведено на китайской популяции) опровергает ассоциацию CYP2C9 с концентрацией вальпроата.

Гликопротеин P (кодируется геном MDR1, или ABCB1) существенно не связан с фармакокинетикой вальпроата. по данным экспериментальной работы S. Baltes et al. (2007), данный препарат вовсе не является его субстратом, равно как и субстратом для белка мультилекарственной устойчивости 2 (MRP2, кодируется геном ABCC2).

Однако фармакогенетические исследования с использованием данных биомаркёров проводятся как с положительными, так и с отрицательными результатами. Связанный с геном ABCB1 ген PXR (данный ген контролирует экспрессию первого) также не показал значимой ассоциации с ответом на вальпроат.

Фармакодинамические генетические факторы

Основное внимание при изучении фармакодинамических генетических факторов исследователи уделяют риску токсического действия вальпроата. Установлено, что ген фермента цикла мочевины карбамоилфосфат-синтетазы CPS1 ассоциирован с гипераммониемией при приёме вальпроата в комбинации с другими антиконвульсантами. конкретно значимую связь с побочным эффектом показал полиморфизм rs1047891A (4217C>A).

Но в более поздней работе K. Inoue et al. (2014) эта ассоциация не подтвердилась; немаловажно, что авторы также не нашли связи между носительством полиморфизма — 3064C>A гена N-ацетилглутамат-синтазы (NAGS) и гипераммониемией, хотя этот ген представлялся перспективным для изучения в данном аспекте.

Митохондриальный ген гамма-полимеразы (POLG) также задействован в гепатотоксическом действии вальпроата. Мутации POLG приводят к синдрому альперса–Гуттенлохера (Alpers–Huttenlocher), при котором риск токсичности вальпроевой кислоты значительно повышается .

Интересно, что мутантные аллели (вообще встречающиеся у 0,5% общей популяции) часто ассоциируются с эпилепсией, что является показанием к приёму антиконвульсантов.

Перспективным маркёром считается ген белка эндоплазматического ретикулума XBP1. Однако были опубликованы только работы японских учёных, без последующей репликации на других популяциях. B. Kim et al. (2009) на небольшой выборке (51 человек) показали, что носители аллеля G полиморфизма XBP1–116C/G лучше отвечают на профилактические дозировки вальпроата по сравнению с гетеро- и гомозиготами по C аллелю.

Гены фолатного цикла задействованы в развитии антиконвульсант-индуцированного тератогенеза. Так было показано, что вариабельность генов метионин-тетрагидрофолатредуктазы (MTRHFR), метионин-синтазы (MTR) и метионин-синтаза редуктазы (MTRR) приводит к снижению активности ферментов фолатного цикла и усиливает влияние тератогенных факторов внешней среды на плод.

По существующим данным сочетанное носительство генотипов т/т и С/С гена MTHFR ассоциировано с низким уровнем фолиевой кислоты в сыворотке крови, при этом дополнительный приём противоэпилептических средств усугубляет нарушение фолатного цикла и может приводить к врождённым порокам развития.

Эффект вальпроата также был связан с полиморфизмом -200T>G GRIN2B гена, кодирующего субъединицу NMDA-рецептора. В работе C.C. Hung et al. (2011): носители мутантного аллеля нуждались в меньшей дозе препарата для достижения терапевтического эффекта.

В заключение укажем на недавно опубликованное исследование H. Li et al. (2015), в котором изучены полиморфизмы генов рецептора лептина (LEPR), АМФ-зависимой протеин-киназы (AMPK) и киназы анкирина (ANKK1) на предмет ассоциации с таким побочным эффектом вальпроатов, как набор веса.

Несмотря на то что метаболические расстройства при терапии вальпроатами наблюдаются достаточно часто, почти нет фармакогенетических работ по этой тематике. На материале из 212 больных эпилепсией авторы установили, что полиморфизмы rs1137101 (LEPR) и rs1800497 (ANKK1) существенно связаны с риском увеличения массы тела при приёме вальпроевой кислоты в течение 6 месяцев. концентрация препарата в крови не оказывала значимого влияния на метаболические расстройства.

Из описанного следует, что вальпроевая кислота мало изучена в фармакогенетическом аспекте.

Потребуется проведение новых исследований на более широких выборках и со строгим дизайном, чтобы подтвердить или опровергнуть описанные ранее генетические предикторы эффективности и безопасности терапии данным препаратом.