Фармакогенетические исследования безопасности антипсихотиков

При применении антипсихотиков, помимо эффективности препарата, очень большое значение придаётся его безопасности.

Для «типичных» нейролептиков основными являются побочные эффекты экстрапирамидного спектра (акатизия, поздняя дискинезия).

Для «атипичных» нейролептиков более характерны метаболические: набор веса, дислипидемия, сахарный диабет 2 типа, расстройства сна, расстройства полового поведения. До 60% больных шизофренией имеют антипсихотик-индуцированные метаболические нарушения.

Таким образом, несмотря на эффективность антипсихотиков в краткосрочных исследованиях, длительное лечение часто прерывается из-за выраженности побочных эффектов.

Патогенез центральных нарушений пищевого поведения при приёме антипсихотиков достаточно сложен. Интегративным центром голода и насыщения является дугообразное ядро гипоталамуса. Одна популяция нейронов этого ядра продуцирует орексигенные (т.е. повышающие аппетит) нейропептид Y и Agouti-зависимый пептид, синтез которых индуцируется грелином и подавляется лептином. Грелин в организме синтезируется клетками слизистой желудка, лептин — адипоцитами.

Другая популяция нейронов дугообразного ядра синтезирует про-опиомеланокортин, промежуточный протеин, продуктом которого является альфа-меланоцитстимулирующий гормон, также снижающий аппетит (воздействует на рецепторы MC3 и MC4). Дефицит MC4-рецепторов описан как наиболее распространённая генетическая причина ожирения у человека.

Периферические факторы также способны влиять на регуляцию пищевого поведения на уровне гипоталамуса. Грелин индуцирует выделение нейропептида Y и Agouti-зависимого пептида, которые повышают аппетит. Снижают влечение к пище: лептин (угнетение высвобождения нейропептида Y, повышение активности про-опиомеланокортина), фактор некроза опухолей-α (активация про-опиомеланокортина) и инсулин из β-клеток поджелудочной железы.

Помимо данных гормонов, на приём пищи также влияют серотонин и гистамин. Возбуждение 5-HTR2C-рецепторов серотонина приводит к повышению уровня про-опиомеланокортина (анорексигенный эффект). Активация H1-рецепторов гипоталамуса снижает аппетит, инициирует термогенез и липолиз за счёт влияния на систему про-опиомеланокортина через аМФ-зависимую киназу вентромедиального ядра гипоталамуса. анорексигенное действие лептина происходит как через собственные рецепторы, так и опосредованно, путём повышения уровня гистамина в гипоталамусе.

Таким образом, центральным звеном регуляции пищевого поведения являются системы про-опиомеланокортина и нейропептида Y в дугообразном ядре гипоталамуса. Они находятся в антагонистических отношениях и взаимно подавляют друг друга.

Влияние на любой из перечисленных гормонов и медиаторов приводит к дисбалансу синтеза нейропептида Y и про опиомеланокортина, выражаясь в сдвиге пищевого поведения в сторону увеличения или снижения приёма пищи.