Фармакодинамические генетические факторы

Рецепторы дофамина (семейство генов DRD). Принято считать, что основные эффекты антипсихотиков различных генераций реализуются за счёт влияния на систему дофаминергической нейротрансмиссии. В связи с  этим, изменение уровня экспрессии или активности генов рецепторов дофамина, различные индивидуальные особенности дофаминергической нейротрансмиссии могут существенным образом влиять на эффективность и безопасность психофармакотерапии.

DRD1. Ген рецептора дофамина 1-ого типа в настоящее время является недостаточно изученным. В одной из работ при исследовании полиморфизма rs4532 DRD1 была выявлена ассоциация носительства данного гена с повышенным риском развития лекарственной резистентности к терапии антипсихотиками. Небезинтересно, что в более ранней работе 2003 года обнаружена связь гомозиготы DRD1*2/2 с хорошим эффектом при терапии клозапином.

DRD2. продемонстрирована ассоциация полиморфизма rs1124493 гена DRD2 с хорошим эффектом на терапию галоперидолом, а для полиморфизма Cys311 — с недостаточным ответом на данный препарат.

Результаты ряда исследований подтверждают ассоциацию полиморфизмов данного гена с эффективностью терапии антипсихотиками. так, показана взаимосвязь полиморфизма A-241G с хорошим лекарственным ответом на рисперидон и оланзапин; для гетерозигот по аллели 2 полиморфизма TaqI — на галоперидол, немонаприд (атипичный антипсихотик, применяемый в японии). Вместе с тем, F.B. Kohlrausch et al. (2008) сообщают, что ген DRD2 не ассоциирован с эффективностью терапии антипсихотиками.

DRD3. Ген рецептора дофамина третьего типа, так же как и второго, относится к достаточно хорошо изученным. Имеется большое количество работ, указывающих на его использование в качестве предиктора лекарственной терапии антипсихотиками.

Например, для полиморфизма Ser9Gly была доказана связь с положительным ответом на терапию рисперидоном и аминазином. Установлено, что носители аллеля Ser хуже отвечали на терапию клозапином, чем носители аллеля Gly. При этом показано, что данный полиморфизм не является предиктором эффективности терапии арипипразолом у китайцев.

На основании анализа гаплотипов T/A/G/A/C данного гена опубликованы результаты, которые демонстрируют связь гена DRD3 с плохим ответом на терапию антипсихотиками; аналогичные данные были получены для гетеро- и гомозигот по аллелю Ser полиморфизма Ser9Gly при терапии рисперидоном.

DRD4. Небольшое количество проведённых исследований направлены на установление связи данного гена с эффективностью антипсихотической терапии, но на сегодняшний день результаты неоднозначны.

Так G. Zalsman et al. (2003) установили, что данный ген не связан с ответом на терапию рисперидоном. Аналогичные результаты были получены другими исследователями для клозапина и рисперидона. В то же время имеются положительные результаты, указывающие на влияние полиморфизмов данного гена на эффективность лечения антипсихотиками, в частности клозапином.

DRD5. В доступной нам литературе было найдено единственное исследование по данному гену, проведенное А. Cravchik, P.V. Gejman (1999). Авторы установили, что мутация в этом гене, на участке Leu88 — Phe (приводящая к замене лейцина на фенилаланин в белковой цепи) приводит к незначительному повышению сродства антипсихотиков к D5 рецепторам дофамина.

DAT — транспортёр дофамина, кодируется геном SCL6A3. Существуют данные, демонстрирующие, что данный ген влияет на эффективность антипсихотической терапии. В частности, полиморфизм rs2975226 ассоциирован с хорошим ответом на клозапин. Вместе с тем C.U. Pae et al. (2010) не удалось установить ассоциацию данного гена с ответом на терапию рисперидоном.

NET (norepinephrine transporter) — транспортёр норадреналина, кодируется геном SCL6A2. Установлено, что пациенты, гомозиготные по аллелю а1287 данного гена, имеют лучший терапевтический отклик на терапию оланзапином и рисперидоном (особенно относительно редукции позитивных симптомов).

COMT (катехол-о-метилтрансфераза) — фермент, участвующий в разрушении нейротрансмиттеров, таких как дофамин, эпинефрин и норэпинефрин, что опосредованно влечёт увеличение концентрации внеклеточного дофамина в головном мозге. Учитывая это, ген COMT также является перспективным для изучения в области фармакогенетики антипсихотиков (табл. 7).

На примере китайской популяции была установлена ассоциация полиморфизма rs9606186 с ответом на терапию рисперидоном, подобные результаты были воспроизведены для полиморфизма rs165599, а также для гомозиготного варианта аллеля Met. По данным A. Bertolino et al. (2004), генотип Val/Met связан с положительным эффектом на терапию оланзапином.

Эти результаты были подтверждены в других исследованиях, также доказавших участие данного полиморфизма на эффективность терапии оланзапином (преимущественно в отношении негативной симптоматики), а также другими антипсихотиками.

Также есть данные, указывающие на то, что данный ген ассоциирован с улучшением когнитивных функций на фоне терапии антипсихотиками. K. Hagen et al. (2008) показали, что полиморфизм Val 158 Met влияет на концентрацию антипсихотика в крови. В то же время по результатам другого исследования данный ген не связан с эффективностью терапии антипсихотиками.

S. Anttila et al. (2004) выявили, что у носителей генотипов NOTCH4*C/C (ген, участвующий в регуляции дифференцировки клеток) и COMT*low/low повышается риск возникновения резистентности при терапии «типичными» антипсихотиками. подобные результаты были получены и в других исследованиях: носители генотипа низкой активности COMT ассоциированы с плохим ответом на терапию традиционными антипсихотиками.

Система серотонина (5-HT). В связи с тем, что антипсихотики второй генерации имеют более высокую аффинность к серотониновым рецепторам, ген 5-HTR является интересным и перспективным кандидатом для исследования.

5-HTR1A. при исследовании этого подтипа получены противоречивые данные. так, например, для полиморфизма С-1019G установлена ассоциация с хорошим ответом на терапию рисперидоном. Вместе с тем не обнаружено ассоциации этого гена с лекарственной резистентностью.

5-HTR2A. В работах приводятся результаты, подтверждающие влияние этого гена на эффективность антипсихотической терапии. М. а. Davies et al. (2011) in  vitro была установлена связь вариантных аллелей полиморфизмов Thr25Asn, Ile197Val, Ala447Val и His452Tyr с аффинностью рецептора серотонина к клозапину, рисперидону, кветиапину, зипрасидону, арипипразолу, оланзапину.

Другое, уже клиническое исследование подтвердило влияние этих же полиморфизмов на эффективность оланзапина. Для полиморфизма 102-т/С найдена ассоциация с положительным ответом на терапию рисперидоном, такие же результаты были получены и для полиморфизма -1438G>A. J. Lian et al. (2013)  установили, что ген 5-HTR2A влияет на положительный эффект терапии оланзапином.

Вместе с тем получены данные, ставящие под сомнение вышеприведённый блок оптимистичных результатов диагностики с использованием этого генетического материала. так например, было установлено, что носители аллельных вариантов тт и CC полиморфизма 102T/C имеют предрасположенность к резистентности на терапию антипсихотиками второй генерации.

В исследовании S.F. Chen et al. (2009) показано, что аллельные варианты GG/CC полиморфизма T102C являются предикторами плохого ответа на терапию арипипразолом (в частности при его действии на негативную симптоматику). В исследовании, проведённом на японской популяции, не было найдено ассоциации с терапевтически резистентной шизофренией и геном 5-HTR2A.

5-HTR2C. Для полиморфизмов С995G и -759C/ T  была установлена ассоциация с хорошим ответом на терапию рисперидоном. также есть данные, позволяющие использовать данный ген как предиктор хорошей эффективности терапии клозапином. при этом некоторые исследования не могут подтвердить участие данного гена в качестве предиктора ответа на антипсихотическую терапию.

5-HTT — транспортёр серотонина, кодируется геном SCL6A4. В настоящее время считается перспективным геном в плане изучения фармакогенетики антипсихотиков, так как участвует в обмене серотонина.

Существуют данные, демонстрирующие, что полиморфизм 5-HTTLPR связан с положительным ответом на терапию галоперидолом, оланзапином, рисперидоном и клозапином. V. Dolzan et al. (2008) также подтвердили влияние SLC6A4 на эффект терапии галоперидолом и рисперидоном. В то же время Kohlrausch F.B. et al. (2010) установили, что S-аллель полиморфизма 5-HTTLPR ассоциирован с плохим ответом на терапию клозапином.

G-протеины — модулируют передачу сигнала рецепторов нейромедиаторов, которые играют роль в патогенезе шизофрении. Учитывая данный факт, многие исследователи пытались изучить их влияние на эффективность антипсихотической терапии. G-протеины состоят из α, β, γ — субъединиц, которые кодируются различными генами.

Существуют и другие положительные данные, указывающие на влияние данного гена на эффективность терапии рисперидоном. при этом для этого гена существуют результаты, указывающие на отсутствие влияния на эффективность антипсихотической терапии. Ген GNB3 кодирует β-субъединицу G-протеина. Генотип C/C гена GNB3 ассоциирован с хорошим откликом на терапию клозапином.

Также для полиморфизма C825T была выявлена ассоциация с положительным эффектом на терапию типичными антипсихотиками. В другом исследовании для клозапина данная взаимозависимость не была подтверждена. Однако J.R. Bishop et al. (2006) не подтвердили взаимосвязь данного гена с эффективностью оланзапина.

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) — является наиболее распространённым нейротрофическим фактором в ЦНС. его основная функция в мозге заключается в регулировании синаптической передачи и пластичности нейрона. кроме того, есть данные, указывающие на роль BDNF в патогенезе шизофрении. Российскими учёными было установлено, что BDNF может изменять функциональную активность и экспрессию гена 5-HTR2A.

Учитывая вышеизложенное, ген BDNF является перспективным в плане изучения фармакогенетики эффективности антипсихотической терапии. J.P. Zhang et al. (2013) выявили, что полиморфизмы rs11030104, rs10501087, rs6265 гена BDNF в значительной степени связаны с резистентностью к антипсихотической терапии. M. Xu et al. (2010) установили, что ген BDNF принимает участие в ответе на терапию рисперидоном.

В современной литературе, наряду с уже приведёнными, рассматриваются данные о возможном участии других систем в ответе на терапию антипсихотиками. Однако зачастую эти гены остаются пока малоизученными и работа в этом направлении предусматривает дальнейшее воспроизведение результатов.

Из исследований этого блока отметим, что R.P. Souza et al. (2010)  установили ассоциацию гена GFRA (кодирует транскрипционный фактор AP-1) с ответом на терапию клозапином. получен материал, указывающий на участие окситоцина (точнее полиморфизма rs2740204) в ответе на терапию клозапином. По другим данным, ген TNF (фактор некроза опухоли альфа) также ассоциирован с выраженностью ответа на антипсихотическую терапию.