Антипсихотик-индуцированный набор веса

Центральные механизмы реализации антипсихотик-индуцированного набора веса.

Принято считать, что метаболические расстройства при приёме «атипичных» антипсихотиков связаны со сродством данных препаратов к 5-HTR2C (серотонин) и H1R (гистамин) рецепторам. Блокада этих рецепторов приводит к  нарушению активации системы проопиомеланокортина в дугообразном ядре гипоталамуса, и как следствие — повышению аппетита.

Но антипсихотические препараты способны влиять на обмен веществ и путём изменения активности других звеньев системы регуляции пищевого поведения. Блокада гистаминовых рецепторов вторично создаёт лептинорезистентность — повышение уровня лептина, обусловленное разрастанием жировой ткани, не способно снизить потребление пищи.

Ингибирование рецепторов дофамина выражается в общем снижении активности медиатора в лимбической системе, что влечёт за собой потребность повышенного приёма пищи как компенсаторная реакция системы подкрепления. Инактивация D2-рецепторов также приводит к гиперпролактинемии, которая посредством создаваемой инсулинорезистентности стимулирует анаболические процессы.

Блокада адренорецепторов, характерная для некоторых нейролептиков, снижает активность белков митохондриального процесса разобщения, что приводит к менее интенсивному термогенезу и липолизу, создаёт благоприятные условия для набора веса. Из описанного ясно, что центральные механизмы занимают основное место в реализации антипсихотик-индуцированного метаболического синдрома.

Наиболее вероятно, что на выраженность побочных эффектов при приёме нейролептиков влияют внешние и генетические факторы. Генетические факторы подразделяются на фармакокинетические и фармакодинамические. Генетические различия фармакокинетики выражаются в разной активности ферментов, метаболизирующих препарат, что приводит к повышенной или пониженной концентрации активных молекул в плазме крови.

Фармакодинамические факторы — например, генетически детерминированная повышенная чувствительность рецепторов мозга к препарату — также позволяют оценивать степень риска развития побочных эффектов у пациента.

Фармакокинетические генетические факторы

Генетические факторы, которые влияют на набор веса посредством изменения метаболизма нейролептика, отмечаются в исследованиях азиатской популяции. полиморфизм CYP2D6*10 (медленный метаболизатор) встречается почти у 50% представителей азиатских субпопуляций.

Дикий тип (*1/*1) ассоциирован с меньшим набором веса при приёме нейролептиков, чем гетеро-или гомозиготное носительство аллеля CYP2D6*10. Корреляции между полиморфизмами CYP2D6*4, CYP1A2*1C, CYP1A2*1F и набором веса выявлено не было. Но в одном из исследований были получены сведения о том, что полиморфизмы CYP2D6*3 и *4 приводят к достоверному набору веса у европейцев, получающих оланзапин.

Однако данная работа проведена на 11 пациентах, что говорит не в пользу высокой степени достоверности выводов. Другой фармакокинетический фермент — гликопротеин р — кодируется геном MDR1. Данный фермент участвует в транспорте активных веществ в ЦНС. Клинически гликопротеин Р влияет на фармакокинетику своих субстратов, ограничивая абсорбцию из кишечника, пенетрацию в ткани и ускоряя элиминацию.

Наиболее известные субстраты гликопротеина Р: оланзапин, клозапин, кветиапин, рисперидон. Работы, посвящённые влиянию полиморфизмов MDR1 на ассоциированный с антипсихотиками набор веса, были рассмотрены в обзоре A.J. Risselada et al. (2011). В cтатье M.R. Kuzmanet et al (2008) был сделан вывод, что полиморфизмы G2677T (rs2032582, exon 21) и C3435T (rs045642, exon 26) гена MDR1 связаны с набором веса при приёме рисперидона. аллели 2677T и 3435T приводят к снижению функции гликопротеина Р, что выражается в повышенной концентрации его субстратов в сыворотке и, возможно, в ЦНС.

Как следствие, приём рисперидона у таких пациентов приводил к набору массы тела. Для оланзапина аналогичная связь не подтвердилась. Однако есть мнение о влиянии полиморфизмов MDR1 на выраженность побочных эффектов при приёме оланзапина. так или иначе, сниженная активность гликопротеина Р приводит к повышению уровня его субстратов в сыворотке и в ЦНС, что означает лучший ответ на терапию, но и больший риск побочных эффектов.

Фармакодинамические генетические факторы

Как уже говорилось, основными рецепторами, блокада которых влияет на набор веса, считаются серотониновые (5-HTR1A, 5-HTR1C) и гистаминовые (H1R). Однако обнаружена связь и многих других медиаторных систем с набором веса при приёме нейролептиков.

Адренергическая система участвует в механизме митохондриального разобщения, который вовлечён в поддержание общего метаболизма, термогенеза и утилизации энергии. Блокада адренорецепторов приводит к снижению липолиза и набору веса. Наиболее изучаемыми являются альфа-2-адренорецепторы, кодируемые геном ADRA2A.

Однако данные разных исследователей противоречивы. показано, что полиморфизм 1291 C/G (rs1800544) в промоторной области ADRA2A связан с набором веса при терапии клозапином или оланзапином. Но пациенты азиатской популяции набирают больше веса при наличии аллеля 1291G, а европейцы наоборот — носители аллеля 1291С набирали больше веса, чем пациенты с генотипом G/G. Это говорит об этнических особенностях данного гена.

Но есть также результаты исследований, проведённых на европеоидах, опровергающие влияние полиморфизмов 1291 C/G на увеличение массы тела при приёме антипсихотиков. Полиморфизмы Trp64Arg (rs4994) гена ADRB3, кодирующего бета-3-адренорецепторы, пока ещё мало изучены. Но доступные результаты японских учёных противоречивы: есть доказательства связи генотипа Arg/Arg с набором веса при лечении оланзапином, а есть опровержения какого-либо влияния ADRB3 на метаболические расстройства.

Работа S. Takeuchi et ai. (2012) выявила связь генотипа Arg/Arg с увеличением индекса массы тела, но на здоровых добровольцах вне связи с приёмом нейролептиков. Данный полиморфизм встречается редко, возможно, имеет значение только для азиатской популяции.

Мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor —BDNF) оказывает влияние на пищевое поведение, злоупотребление пищей и контроль веса. Введение BDNF снижало потребление пищи и вес у мышей с сахарным диабетом. Работы по изучению полиморфизма BDNF 66Val/Met (rs6265) показывают противоречивые результаты. Наряду с отрицанием роли данного полиморфизма в увеличении веса при приёме нейролептиков, есть положительные результаты, с разным мнением о том, какой конкретно аллель связан с набором веса: Met или Val.

Проведённый расширенный геномный ассоциативный анализ (GWAS) показал наличие связи rs6265 (P = 5,1×1010; размер эффекта = 4,58±0,73) и rs925946 (P = 8.5×1010; размер  эффекта = 3,85±0,63) с индексом массы тела, без учёта приёма нейролептиков. Так или иначе, доказательная база по данному гену не может считаться достаточной на данный момент.

Много работ посвящены роли дофаминергической системы в возникновении побочных эффектов при приёме антипсихотических препаратов. Но в основном блокада дофаминовых рецепторов приводит к эктрапирамидным расстройствам, относительно немного исследований говорят о связи полиморфизмов генов рецепторов дофамина и прибавки массы тела при приёме нейролептиков. H.Y. Lane et al. (2006) не подтвердили влияния полиморфизмов генов рецепторов D1, D2 и D3 (соответственно, DRD1, DRD2 и DRD3) на увеличение веса при приёме рисперидона.

В свою очередь, работа C.J. Hong et al. (2010) обнаружила чёткую связь между носительством DRD2 rs4436578 C/C и набором веса по сравнению с носителями аллелят. Другой полиморфизм гена DRD2 rs2440390(A/G), был изучен J.P. Houston et al. (2012) на пациентах без шизофрении. Носители аллеля а демонстрировали достоверно большую прибавку массы тела при приёме оланзапина.

Исследования полиморфизма — 141C Ins/ Del (rs1799732) также дали положительный результат: носители аллеля Del более склонны к набору веса (p=0,024) [186]. D.J. Müller et al. (2012) установили достоверную связь трёх полиморфизмов гена DRD2: rs6277 (C957T), rs1079598 и rs1800497 с набором веса. Гипофункциональный аллель 7R DRD4 exon 3 VNTR также обсуждается в контексте влияния на набор веса. есть как положительные, так и отрицательные результаты.

Таким образом, работы по роли генетических особенностей дофаминергической системы в связанном с антипсихотиками набором веса только обозначают их значимость. Но необходимы дальнейшие исследования для более точного выделения значимых полиморфизмов.

Гистаминергическая система, как следует из описанного выше патогенеза прибавки массы тела, вовлечена в реализацию эффекта лептина. Наибольшим сродством к H1 рецепторам обладают оланзапин и клозапин, как следствие, эти нейролептики приводят к большему набору веса. Однако есть работы, опровергающие связь полиморфизмов генов рецепторов гистамина H1R/H2R/H3R с прибавкой массы тела при приёме нейролептиков.

Но некоторые авторы приводят противоположные результаты: найдена связь полиморфизмов rs346074 и rs346070 гена H1R с набором веса. Однако такие исследования пока в меньшинстве. Имеются сведения, что агонисты гистаминовых рецепторов приводят в действие гипоталамическую аМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK1).

Этот фермент исследуется совсем недавно, однако уже есть положительные результаты генетических исследований. R.P. Souza et al. (2012) доказали наличие связи полиморфизмов генов субъединиц PRKAB2 и PRKAA2 с набором веса при терапии клозапином и оланзапином. есть также совсем недавние работы, посвящённые разработке методов лечения ожирения у пациентов, получающих нейролептики, путём воздействия на систему H1R-AMPK. Но пока ещё рано судить об успешности этих исследований.

Серотонинергическая система. Рецепторы серотонина, как известно, являются мишенью антипсихотиков второго поколения. В отношении влияния на прибавку массы тела хорошо изучен ген 5-HTR2C. Наибольший уровень доказательности демонстрируют работы, посвящённые полиморфизму гена 5-HTR2C -759C/T (rs3813929).

Но результаты отдельных исследований противоречат друг другу. так, показано, что аллель T связан с меньшим риском прибавки массы тела при терапии антипсихотиками. Есть работы, опровергающие влияние rs3813929 на набор веса. таким образом, целесообразно обратиться к результатам проведённых мета-анализов. V. de Luca et al. (2007), а позднее M.N. Sicard et al. (2010) установили, что -759C/T действительно влияет на антипсихотик-ассоциированный набор веса, больший риск наблюдается у носителей аллеля C .

Таким образом, роль rs3813929 в реализации данного побочного эффекта достаточно хорошо изучена, в отличие от других полиморфизмов 5-HTR2C: Cys23Ser (rs6318), 697 G/C (rs518147), 997 G/A (rs3813928), rs1414334 и 1165 A/G (rs498207). Встречаются лишь единичные работы, обсуждающие влияние данных полиморфизмов на набор веса при приёме нейролептиков.

Однако полиморфизм 697 G/C (rs518147) был включён в мета-анализ, где подтвердилась протективная роль аллеля С . Также в современной литературе встречаются работы, изучающие полиморфизм 102T/C гена 5-HTR2A.

На выборках японцев и китайцев хань найдена положительная связь аллеля T данного полиморфизма с набором веса. Исследование данного гена на европейцах, проведённое в рамках анализа гаплотипов, указывает на связь носительства аллеля T с метаболическими нарушениями.

Таким образом, роль полиморфизма 102T/C в наборе веса может быть обусловлена этническими особенностями. к малоисследованным генам рецепторов серотонина можно также отнести 5-HTR6, полиморфизм которого 267T/C ассоциирован с набором веса. Рецепторы серотонина, как наиболее тесно связанные с эффективностью и побочными эффектами нейролептиков второго поколения, достаточно хорошо исследованы.

Вероятно, именно полиморфизмы генов рецепторов серотонина в первую очередь будут рекомендованы для фармакогенотипирования пациентов с целью подобрать наиболее эффективную и безопасную терапию.

Лептин также изучался с генетической точки зрения. Данный фермент кодируется геном LEP, наиболее активно изучается его полиморфизм 2548A/Grs7799039. Гомозигота G/G означает низкий уровень экспрессии мРНк лептина. три исследования на азиатской популяции показали влияние этого  полиморфизма на прибавку веса, причём достоверно у мужчин.

У европейских пациентов генотип GG увеличивал риск набора веса у мужчин, а генотип AA — у женщин. Предполагается половой фактор во влиянии экспрессии лептина на увеличение массы тела. L.A. Templeman et al. (2005) выявили, что влияние 2548A/G rs7799039 на прибавку массы тела проявляется при длительной терапии (9 месяцев).

Есть и более свежие данные в пользу влияния G-аллелей rs7799039 и rs3828942 на увеличение веса. Две работы не подтвердили связи гена лептина с набором веса. Ещё один результат противоречит предыдущим — показана протективная роль гомозиготы GG для прибавки веса у детей и подростков.

Стоит обратить внимание на анализ гаплотипов: есть данные о строгом взаимодействии полиморфизмов 5-HTR2C -759C/T и LEP 2548G/A, их влиянии на увеличение массы тела. В литературе есть исследования других полиморфизмов гена LEP. На индийских пациентах показано умеренное влияние rs4731426 C/G на небольшой набор веса и сильное — на значительное увеличение массы тела.

Ген рецептора лептина LEPR тоже был изучен. Полиморфизм rs1137101 (аллель 223Arg) был ассоциирован с прибавкой веса у подростков, получавших рисперидон. У пациентов, принимавших оланзапин, было выявлено достоверное повышение массы тела у носителей rs1137101 223Arg или -2548G при высоком уровне оланзапина в плазме.

Другой полиморфизм, rs8179183 (656N/K), достоверно влиял на увеличение веса при применении рисперидона (но не оланзапина) в исследовании G. Ruaño et al. (2007). Помимо положительных, есть и негативные результаты относительно гена LEPR. Из описанного можно заключить, что полиморфизмы генов лептина и его рецепторов ещё недостаточно хорошо изучены, несмотря на их доказанную важную роль в реализации побочного эффекта.

Нейропептид Y секретируется в гипоталамусе и оказывает орексигенный эффект. В экспериментальных исследованиях было установлено, что четыре из пяти рецепторов нейропептида Y (Y1, Y2, Y4, Y5) локализованы в гипоталамусе.

Рецептор Y2 является ауторецептором и отвечает за высвобождение новых порций нейропептида Y, его блокада приводит к увеличению концентрации гормона в гипоталамусе и как следствие — к повышению аппетита. T. Yanik et al.  (2013) заявляют о снижении плазменной концентрации периферического нейропептида Y при приёме нейролептиков. авторы предполагают, что нейропептид Y связан с набором массы тела.

Авторы похожего исследования пришли к противоречивым результатам относительно концентрации нейропетида Y у пациентов после проведённого лечения: он был как ниже, так и выше в сравнении с контролем. При изучении полиморфизмов гена нейропептида Y (rs1468271) и рецептора Y5 (rs6837793, rs11100494) было выявлено, что только rs6837793 был связан с прибавкой массы тела у пациентов, принимавших рисперидон; для оланзапина аналогичной ассоциации не было показано.

Более поздние исследования также отводят нейропептиду Y важную роль в регуляции веса тела у пациентов, принимающих нейролептики. Исследование A.K. Tiwari et al. (2013) включало 5 полиморфизмов гена нейропептида Y NPY (rs10551063, rs16147, rs5573, rs5574 и rs16475).

Однако исследований генетических полиморфизмов данного нейрогормона ещё очень мало. Многие современные исследования изучают влияние нейропетида Y на набор веса путём определения его концентрации в плазме крови или в тканях мозга. Таким образом, несмотря на многообещающие результаты, данный гормон требует более тщательного изучения.

Гены-кандидаты для дальнейших исследований, которые пока мало исследованы на предмет их роли в наборе веса при приёме нейролептиков.

Грелин — гормон, продуцируемый клетками желудка, приводит к повышению аппетита. так как атипичные нейролептики способны повысить уровень грелина в плазме, появился интерес к полиморфизмам генов самого гормона и его рецепторов в гипоталамусе. Результатов на данный момент немного: сообщается о связи гена рецептора грелина GHS-R1a с набором веса. Также есть работы, отрицающие влияние грелина на набор веса при лечении оланзапином и рисперидоном.

Большой интерес для учёных представляет эндоканнабиноидная система, участвующая в регуляции энергетического баланса. A.K. Tiwari et al. (2010) показали связь аллеля T полиморфизма rs806378 с набором веса (5,96% vs 2,76%, p=0,008) при приёме клозапина или оланзапина.

Более позднее крупное исследование на детях, больных аутизмом, подтвердило данный результат (p=9,6×10–5). Но есть и опровержения: P. Monteleone et al (2010) указывают на роль гена эндоканнабиноид-фермента 385C/A (rs324420) в наборе веса более 7% от изначальной массы тела, отрицая участие полиморфизма CNR1 1359 G/A (rs1049353). Говорить об определённых полиморфизмах, связанных с набором веса, можно будет при накоплении более серьёзной доказательной базы.

Меланокортин-4 рецептор (MC4R) является ключевым регулятором лептинергической системы контроля энергетического гомеостаза. GWAS-анализ популяции подростков и юношей показал ассоциацию гена MC4R с набором веса. Две недавно опубликованные работы подтвердили влияние рецессивного аллеля A полиморфизма rs489693 на увеличение массы тела при приёме атипичных нейролептиков.

Интерес к полиморфизмам MC4R продолжает расти. Возможно, скоро будут получены более точные взаимосвязи вариантов данного гена с риском индуцированного нейролептиками набора веса. Среди других рассматриваемых медиаторных и метаболических систем — фактор некроза опухолей альфа, гормон концентрации промелатонина, факторы метаболизма липидов. Однако доказательной базы почти нет, поэтому рано говорить о чётких ассоциациях между генетическими маркёрами и клиническим исходом.