Антидепрессанты

Показания для применения фармакогенетического теста при назначении антидепрессантов

1. Выбор антидепрессантов и их режимов дозирования у пациентов с депрессивными синдромами.
2. Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять:
   • CYP2D6*3 (rs35742686), CYP2D6*4 1 (rs3892097), CYP2D6*5 (делеция гена), CYP2D6*6 (rs5030655), CYP2D6*7 (rs5030867), CYP2D6*9 (rs5030656), CYP2D6*10 2 (rs1065852), CYP2D6*41 (rs28371725) — «медленные» аллельные варианты (полиморфные маркёры) гена CYP2D6 (кодирует фермент биотрансформации трициклических антидепрессантов и венлафаксина), ассоциированные с низкой скоростью биотрансформации трициклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин) и венлафаксина: промежуточные (при гетерозиготном носительстве) или медленные (при гомозиготном носительстве) метаболизаторы;
   • дупликация функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 (rs16947(а), rs35840 (C)), ассоциированные с высокой скоростью биотрансформации трициклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин) и венлафаксина: быстрые метаболизаторы;
   • CYP2C19*2 (rs4244285) и CYP2C19*3 (rs4986893) — «медленные» аллельные варианты (полиморфные маркеры) гена CYP2С19 (кодирует фермент биотрансформации циталопрама, эсциталопрама, сертралина), ассоциированные с замедлением биотрансформации циталопрама, эсциталопрама, сертралина;
   • промежуточные (при гетерозиготном носительстве) или медленные (при гомозиготном носительстве) метаболизаторы.

Биологический материал для фармакогенетического тестирования при терапии антидепрессантами: кровь, соскоб буккального эпителия.

Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции.Частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4 (гомозиготное и гетерозиготное носительство) в российской популяции составляет до 30%, в других европейских этнических группах — до 10%. частота дупликаций функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2 в российской популяции составляет до 3,4%, в других европейских этнических группах — до 4,3%. частота генотипов по CYP2C19, соответствующих медленным метаболизаторам (носительство аллельных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3), в российской популяции составляет 11,4%, что сопоставимо с европейскими этническими группами.

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41 ассоциируется с замедлением биотрансформации трициклических антидепрессантов и венлафаксина в печени, более высокими их концентрациями в плазме крови, более высоким риском развития НЛР (гипотензия, седация, тремор, кардиотоксичность).

В то же время, носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2С19*2, CYP2С19*3 ассоциируется с замедлением биотрансформациициталопрама, эсциталопрама и сертралина в печени, более высокими их концентрациями в плазме крови, более высоким риском развития НЛР (тошнота, рвота, диарея).

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования антидепрессантов.

1. При выявлении гомозиготного носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41: не рекомендуется применение трициклических антидепрессантов, венлафаксина, кломипрамина (или его применение допустимо в начальной дозе 12,5 мг 2 раза в сутки, только при контроле концентрации деметилкломипрамина в плазме крови), рекомендуется выбрать циталопрам в дозе 20–60 мг/сутки или эсциталопрам 10–20 мг/сутки, или миртазапин 15–45 мг/сутки, или сертралин 25–200 мг/сутки.
2. При выявлении гетерозиготного носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41: рекомендуется выбрать циталопрам в дозе 20–60 мг/сутки или эсциталопрам 10–20 мг/сутки, или миртазапин 15–45 мг/сутки, или сертралин 25–200 мг/сутки, или допускается применять трициклические антидепрессанты в низких дозах (амитриптилин в начальной дозе 12,5 мг сутки кломипрамин в начальной дозе 12,5 мг 2 раза в сутки, имипрамин в начальной дозе 12,5 мг 3 раза в сутки), при этом повышать дозы данных препаратов следует с использованием результатов терапевтического лекарственного мониторинга (контроль концентрации данных ЛС в плазме крови).
3. При выявлении дупликации функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2: не рекомендуется применять трициклические антидепрессанты, венлафаксин, пароксетин, кломипрамин (или его применение допустимо только при контроле концентрации деметилкломипрамина в плазме крови), следует выбрать циталопрам в дозе 20–60 мг/сутки или эсциталопрам 10–20 мг/сутки, или миртазапин 15–45 мг/сутки, или сертралин 25–200 мг/сутки.
4. При выявлении гомозиготного или гетерозиготного носительства «медленных» аллельных вариантов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41: не рекомендуется применение циталопрама (или в начальной дозе не более 5 мг сутки), эсциталопрама, сертралина (или его начальная доза должна составлять 12,5 мг/сутки), рекомендуется выбрать миртазапин в дозе 15–45 мг/сутки, флуоксетин в дозе 20–80 мг сутки, пароксетин в дозе 20–50 мг/сутки или допустимо применять трициклические антидепрессанты в низких дозах (амитриптилин в начальной дозе 12,5 мг/сутки, кломипрамин в начальной дозе 12,5 мг 2 раза в сутки, имипрамин в начальной дозе 12,5 мг 3 раза в  сутки).
5. При выявлении генотипа CYP2D6*1/*1 антидепрессанты применяются в дозах, регламентированных в инструкциях по медицинскому применению.

Необходимость этого объясняется отсутствием законченных к настоящему времени исследований, в которых предусмотрено сравнение результатов лечения с использованием фармакогенетического подхода к выбору схем лечения с традиционным методом применения антидепрессантов без предварительного фармакогенетического тестирования.

Применение фармакогенетического тестирования при назначении антидепрессантов.

1. Наличие «генетической» информации в российской инструкции по медицинскому применению препарата Эсциталопрам, в разделе Фармакокинетика: «У лиц со слабой активностью CYP2C19 концентрация Эсциталопрама в два раза выше, чем в случаях с высокой активностью этого изофермента. значительных изменений концентрации препарата в случаях со слабой активностью изофермента CYP2D6 обнаружено не было». В разделе Способ применения и дозировка: «пациенты со слабой активностью CYP2C19 должны принимать препарат в количестве не более 5 мг/сутки. В зависимости от персональной реакции на препарат дозировка может быть увеличена в 2 раза».
2. Регуляторный статус фармакогенетического теста при терапии антидепрессантами за рубежом:

• FDA — флуоксетин и венлафаксин включены в перечень ЛС, для которых сведения о фармакогенетике могут быть представлены в различных разделах инструкции. Для флуоксетина и венлафаксина генетическая информация присутствует в инструкции в разделах «клиническая фармакология», «Меры предосторожности»;
• тест включен в систематический обзор, созданный экспертами Рабочей группы фармакогенетики королевской голландской ассоциации фармацевтов (2011) (для амитриптилина, кломипрамина, имипрамина, венлафаксина, циталопрама, эсциталопрама, сертралина);
• EMA — применение антидепрессантов не регламентируется показателями фармакогенетики.

Тест также не включен в практические рекомендации экспертов европейского научного фонда по применению фармакогенетического тестирования (2011).