Современный этап развития психофармакогенетики

В 90-е годы прошлого столетия активно изучалось влияние мультиаллельного генетического полиморфизма гена CYP2D6 на тип метаболизма («ультрабыстрый», «быстрый», «промежуточный», «медленный»), концентрацию препаратов в крови, позднее — их эффективность и безопасность. приблизительно с конца 90-х годов в круг интереса исследователей входило получение данных о характере влияния генетических полиморфизмов на фармакодинамику препарата. как известно, основной мишенью типичных антипсихотиков являются рецепторы дофамина 2 типа (D2).

Уже самые первые работы выявили, что наличие мутаций генов, кодирующих рецепторы дофамина, влияет на аффинность препарата к молекулам-мишеням и посредством этого существенно изменяет механизм действия. таким образом, было положено начало изучению сразу нескольких генов в аспекте действия и переносимости психотропного препарата (что параллельно происходило в других медицинских специальностях).

Примерно в то же время впервые прозвучал термин «фармакогеномика» (1997), впоследствии заменивший понятие «фармакогенетика» как более соответствующий современной науке — данный подход подразумевал учёт нескольких полиморфизмов разных генов-кандидатов, связанных с фармакокинетикой и фармакодинамикой препарата.

Начиная с 2000-х, этот подход применялся ко всем классам психотропных препаратов. Подробнее фармакогенетические исследования антипсихотиков, антидепрессантов и нормотимиков будут рассмотрены в соответствующих разделах.

По мере накопления данных о влиянии тех или иных генов-кандидатов на эффективность и безопасность психотропных препаратов были предприняты попытки стандартизации фармакогенетических тестов. значительным шагом в этом отношении является утверждение FDA (Food and Drug Administration) руководства для внедрения фармакогенетических данных в алгоритм подбора препаратов. Это послужило стандартом разработки фармакогенетических алгоритмов.

Наиболее известным алгоритмом подбора психотропных препаратов является тест-система AmpliChip P450 test (Roche Molecular Systems, Inc.), разработанная в 2004 году группой учёных во главе с J. de Leon. Алгоритм учитывал гены, кодирующие ферменты цитохрома P450, не только ранее упомянутый CYP2D6. На основе расширенного генетического теста пациент получал рекомендации, какой психотропный препарат (как правило, тест применялся для подбора антипсихотиков) будет наиболее эффективен и безопасен при имеющемся у пациента типе метаболизма.

При этом, несмотря на успешное применение на ранних этапах, в последнее время результаты тестирования при помощи AmpliChip P450 не считаются достаточными для прогнозирования эффективности препарата. Вероятно, это в том числе связано с отсутствием учёта генов фармакодинамических факторов.

Из других алгоритмов, в разное время внедрявшихся в практику, можно назвать The Luminex Tag It Mutation Detection Kit (не была одобрена FDA, поэтому применялась в научных целях для генотипирования генов CYP), “PhizioType”, “PGxPredict: Clozapine test” и “LGC clozapine response test”. Но данные тест-системы не были одобрены регулирующими инстанциями для применения в рутинной клинической практике.

В последние 4 года активно разрабатывается и внедряется алгоритм для подбора антидепрессантов и антипсихотиков GeneSight. Данная тест-система включает в себя интерпретацию комплексного генетического тестирования пациента по полиморфизмам нескольких генов, связанных как с фармакокинетикой, так и с фармакодинамикой психотропных препаратов.

Большинство работ, проведённых с использованием алгоритма, посвящены подбору антидепрессантов, и поэтому учитывали биомаркёры, показавшие значимую ассоциацию с эффективностью и безопасностью именно этой группы препаратов. GeneSight обладает очень удобным интерфейсом интерпретации: для каждого пациента, согласно результатам тестирования, он создаёт три группы препаратов — «применять без предостережений», «применять с осторожностью», «применять с частым мониторингом состояния», — в которые наглядно распределяет антидепрессанты и антипсихотики.

Более того, программа даёт комментарии, по какой причине тот или иной препарат отнесён в соответствующую группу и чего именно стоит опасаться, если принято решение о назначении лекарственного средства. таким образом, алгоритм в настоящее время считается  перспективным и многообещающим.

Но пока он не одобрен для внедрения в клиническую практику повсеместно, хотя успешно применяется в США. Стоит учесть, что большинство исследований, на результаты которых опирается расчётный алгоритм GeneSight, проведены на популяции белых американцев (европеоидов), поэтому в будущем могут возникнуть трудности при трансляции использования алгоритма на других этнических группах: как минимум, это потребует расширенных популяционных исследований и клинических испытаний на территории потенциального рынка внедрения.

Но таких маркёров немного, а среди них нет пока ни одного, который был бы рекомендован для рутинного использования при назначении определённых препаратов. за последние 15 лет были проведены несколько крупных многоцентровых фармакогенетических исследований, включавших GWAS-анализ: STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), MARS  (Munich Antidepressant Response Signature), CATIE (Clinical Antipsychotic  Trials of Intervention Effectiveness), GENDEP (Genome-Based Therapeutic Drugs  for Depression).

Результаты данных работ достаточно противоречивы: несмотря на то, что отдельные публикации подтверждают наличие влияние полиморфизмов генов на фармакокинетику, эффективность и безопасность психотропных средств, надёжные биомаркёры выделены не были. Это хорошо показывает мета-анализ, проведённый сравнительно недавно по результатам исследований STAR*D, MARS и GENDEP: авторы заключают, что значимых генетических предикторов исхода лечения антидепрессантами выявлено не было, хотя и отмечено существенное влияние некоторых полиморфизмов на индивидуальный ответ на терапию.

Несмотря на то что абсолютно чувствительного и специфичного маркёра для психотропных препаратов пока не найдено, существуют клинические рекомендации по подбору терапии определёнными препаратами с учётом результатов фармакогенетического тестирования.

Так, в 2013 году вышло в свет руководство J.K. Hicks et al по подбору дозы трициклических антидепрессантов на основании носительства определённых аллелей CYP2D6 и CYP2C19. В том же году опубликовано руководство по назначению карбамазепина в зависимости от наличия у пациента аллеля HLA-B*1502 (многочисленные исследования показали, что данный аллель увеличивает риск развития кожных реакций гиперчувствительности — синдрома Стивенса–Джонса, токсического эпидермального некролиза).

Кроме того, информация о влиянии генетических факторов на безопасность и эффективность некоторых препаратов (в том числе психотропных) в настоящее время доступна на официальном сайте FDA, а также в инструкциях по применению лекарственных средств. Но всё же, это носит рекомендательный характер и не является пока общепринятым.

В настоящее время фармакогенетика психотропных средств бурно развивается, цель учёных по всему миру — выявить значимые генетические маркёры для внедрения их учёта в рутинную клиническую практику.

В заключительной части этого раздела представляется целесообразным привести адаптированные данные литературы, ознакомление с которыми позволит читателю ещё раз уточнить для себя этапы становления фармакогенетики как науки (см. табл. 1).