Серотонинергическая система система глутамата

Рецепторы серотонина, как известно, являются мишенью антипсихотиков второго поколения. В отношении влияния на прибавку массы тела хорошо изучен ген 5-HTR2C. Наибольший уровень доказательности демонстрируют работы, посвящённые полиморфизму гена 5-HTR2C -759C/T (rs3813929) . Но результаты отдельных исследований противоречат друг другу. Так, показано, что аллель T связан с меньшим риском прибавки массы тела при терапии антипсихотиками.

Есть работы, опровергающие влияние rs3813929 на набор веса. Таким образом, целесообразно обратиться к результатам проведённых мета-анализов. V. de Luca et al. (2007),  а позднее M.N. Sicard et al. (2010) установили, что -759C/T действительно влияет на антипсихотикссоциированный набор веса, больший риск наблюдается у носителей аллеля C.

Таким образом, роль rs3813929 в реализации данного побочного эффекта достаточно хорошо изучена, в отличие от других полиморфизмов 5-HTR2C: Cys23Ser (rs6318), 697 G/C (rs518147), 997 G/A (rs3813928), rs1414334 и 1165 A/G (rs498207). Встречаются лишь единичные работы, обсуждающие влияние данных полиморфизмов на набор веса при приёме нейролептиков.

Исследование данного гена на европейцах, проведённое в рамках анализа гаплотипов, указывает на связь носительства аллеля T с метаболическими нарушениями. Таким образом, роль полиморфизма 102T/C в наборе веса может быть обусловлена этническими особенностями. К малоисследованным генам рецепторов серотонина можно также отнести 5-HTR6, полиморфизм которого 267T/C ассоциирован с набором веса.

Рецепторы серотонина, как наиболее тесно связанные с эффективностью и побочными эффектами нейролептиков второго поколения, достаточно хорошо исследованы. Вероятно, именно полиморфизмы генов рецепторов серотонина в первую очередь будут рекомендованы для фармакогенотипирования пациентов с целью подобрать наиболее эффективную и безопасную терапию.

Лептин также изучался с генетической точки зрения. Данный фермент кодируется геном LEP, наиболее активно изучается его полиморфизм 2548A/G rs7799039. Гомозигота G/G означает низкий уровень экспрессии мРНК лептина. Три исследования на азиатской популяции показали влияние этого полиморфизма на прибавку веса, причём достоверно у мужчин.

У европейских пациентов генотип GG увеличивал риск набора веса у мужчин, а генотип AA — у женщин. Предполагается половой фактор во влиянии экспрессии лептина на увеличение массы тела. L.A. Templeman et al. (2005) выявили, что влияние 2548A/G rs7799039 на прибавку массы тела проявляется при длительной терапии (9 месяцев).

Есть и более свежие данные в пользу влияния G-аллелей rs7799039 и rs3828942 на увеличение веса. Две работы не подтвердили связи гена лептина с набором веса. Ещё один результат противоречит предыдущим — показана протективная роль гомозиготы GG для прибавки веса у детей и подростков.

Стоит обратить внимание на анализ гаплотипов.

Есть данные о строгом взаимодействии полиморфизмов 5-HTR2C -759C/T и LEP 2548G/A, их влиянии на увеличение массы тела. В литературе есть исследования других полиморфизмов гена LEP. На индийских пациентах показано умеренное влияние rs4731426 C/G на небольшой набор веса и сильное — на значительное увеличение массы тела.

Ген рецептора лептина LEPR тоже был изучен. Полиморфизм rs1137101 (аллель 223Arg) был ассоциирован с прибавкой веса у подростков, получавших рисперидон . У пациентов, принимавших оланзапин, было выявлено достоверное повышение массы тела у носителей rs1137101 223Arg или -2548G при высоком уровне оланзапина в плазме.

Другой полиморфизм, rs8179183 (656N/K), достоверно влиял на увеличение веса при применении рисперидона (но не оланзапина) в исследовании G. Ruaño et al. Помимо положительных, есть и негативные результаты относительно гена LEPR. Из описанного можно заключить, что полиморфизмы генов лептина и его рецепторов ещё недостаточно хорошо изучены, несмотря на их доказанную важную роль в реализации побочного эффекта.

Глутаматергическая система, согласно современным представлениям, тесно связана с нейротоксичностью и нейропластичностью (формирование нейронных сетей). Активность глутамата и его рецепторный профиль способны повлиять как на развитие депрессивных расстройств у пациента, так и на эффективность терапии антидепрессантами.

S. Horstmann et al. (2010) получил подтверждение влияния полиморфизмов rs12800734 и rs1954787 того же гена на эффективность антидепрессантов. Для азиатской популяции на данный момент получены противоречивые результаты.

Наконец, мета-анализ D.M. Kawaguchi et al. (2014) подтвердил, что носители аллеля C rs1954787 с большей вероятностью отвечают на терапию антидепрессантами (p=0,018). Предиктивной ролью при назначении антидепрессантов могут обладать также гены GRM7, GRIA1, GRIA2 и GRIA4.