Транспортёр серотонина 5-HTT

5-HT transporter (5-HTT) — переносчик серотонина — кодируется геном SLC6A4 [121]. Данный фермент регулирует медиаторную функцию серотонина в головном мозге путём удаления моноамина из синаптической щели. Как известно, механизм действия многих антидепрессантов (трициклических, СИОЗС) заключается в увеличении концентрации серотонина в синапсе за счёт ингибирования 5-HTT.

Таким образом, SLC6A4 закономерно использовался в качестве основного гена-кандидата фармакогенетических исследований антидепрессантов. Известны два наиболее изученных функциональных полиморфизма SCL6A4 — rs25531 A/G и 5-HTTLPR. Последний имеет два аллеля— L (long), состоящий из 16 повторов, и S (short), включающий 14 повторов.

Полиморфизмы транспортёра серотонина были многократно изучены в контексте эффективности и безопасности антидепрессантов. Основным объектом исследований являлся полиморфизм rs25531. Имеется достаточно много положительных (но не всегда однозначных) данных о влиянии этого полиморфизма на ответ при терапии антидепрессантами, отрицательных результатов опубликовано существенно меньше.

В основном, эффект данного полиморфизма сопряжён с терапией СИОЗС. Другой полиморфизм —17bp VNTR с интроном 2 (STin2) влияет на транскрипцию гена SCL6A4, действуя синергично с 5-HTTLPR.

Данные о влиянии данного полиморфизма на эффективность антидепрессантов довольно противоречивы, как правило, он изучается совместно с 5-HTTLPR. Проведено несколько мета-анализов, результаты которых стоит описать подробнее. K.M. Smits et al. (2004) рассмотрели работы, посвящённые эффективности СИОЗС и генотипу 5-HTTLPR у пациентов с тяжёлой депрессией.

Было выявлено, что генотип s/s сопряжён с худшим ответом на терапию у европеоидов, для азиатов результаты противоречивы. Аналогичные выводы были сделаны A. Seretti et al. (2007). Мета-анализ M. Kato и A. Seretti (2010), включающий достаточно большое количество полиморфизмов из 8 генов, также рассмотрел ген SLC6A4.

Полиморфизм STin2 не показал значимого влияния на эффективность СИОЗС. Авторы не проводили повторный мета-анализ для 5-HTTLPR. В 2010 году также был опубликован мета-анализ M.J. Taylor et al., опровергающий наличие ассоциации между rs25531 и ответом на антидепрессанты.

В отличие от работы M. Kato и A. Seretti (2010), авторы обновили доказательную базу по 5-HTTLPR и пришли к выводу, что достоверность результатов мета-анализа для полиморфизма несостоятельна. Интересно, что даже при исключении исследования STAR*D (с негативными результатами) мета-анализ не поменял своего итога.

Через 2 года S. Porcelli et al. (2012) в очередном мета-анализе показали, что носительство аллели l полиморфизма 5-HTTLPR достоверно улучшает ответ на СИОЗС у европеоидов (19 исследований); для азиатов результаты снова противоречивые (11 исследований).

Следует заключить, что пока имеются разнонаправленные мета-анализы влияния полиморфизмов гена SLC6A4 на эффективность антидепрессантов. Вместе с тем, уже предпринимаются попытки внедрения фармакогенетического тестирования по данному гену в клиническую практику.