Основы токсикологии

Человеческий организм состоит из химических соединений, химических элементов, и окружающая его среда, живая и неживая, также состоит из химических соединений и элементов. Жизнь всего живого на планете сопровождается перемещением и превращениями веществ. Но вещества в природе должны находиться в определенном месте и в определенном количестве и перемещаться с определенной скоростью. При нарушении пределов, случайном, непреднамеренном или искусственно вызванном, возникают серьезные нарушения в функционировании природных объектов и систем или в жизни человека.

Развитие химии в XVIII-XIX веках дало новый толчок развитию учения о ядах, потерявших к тому времени свое мистическое значение. Это учение начало опираться на знание строения и свойств вещества. Научно-техническая и промышленная революция ХХ века сделала проблему воздействия веществ на живые объекты особенно актуальной. Научная и хозяйственная деятельность человека привела в настоящее время к воздействию на человека и окружающую среду миллионов химических соединений, многие из которых раньше были несвойственны нашей биосфере.

Следует отметить, что факторы вредного воздействия хозяйственной деятельности на человека и окружающую среду бывают разнообразными. Можно выделить три группы факторов воздействия: физические, химические и биологические. По этому же принципу классифицируются загрязнения и загрязнители. К физическим относятся механические, тепловые, шумовые, радиационные; к биологическим – микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности.

Токсикологию можно подразделить на три обобщенных и взаимосвязанных направления: экспериментально-теоретическое, профилактическое (гигиеническое) и клиническое. Первая из них изучает основные закономерности взаимодействия вещества с биологическими объектами. Профилактическая токсикология занимается предупреждением потенциальной опасности вредного воздействия веществ на живые организмы и экосистемы. Клиническая токсикология исследует заболевания, возникающие вследствие влияния на человека химических веществ окружающей среды.

Особое место принадлежит промышленной токсикологии, изучающей действие на человека вредных веществ, встречающихся в производственных условиях, с целью разработки санитарно-гигиенических и лечебно- профилактических мероприятий, направленных на создание наиболее благоприятных условий труда

По этому поводу еще Парацельс говорил: «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости…». То есть одно и, то же вещество может быть вредным (ядом), лекарством и необходимым для жизни средством в зависимости от его количества и условий взаимодействия с организмом. Графически его иллюстрирует рис. 7.

Ксенобиотики (от греч. xenos – чужой и bios – жизнь) чужеродные для организмов соединения. К ним относятся промышленные загрязнения, пестициды, препараты бытовой химии, лекарственные средства и т.п., т.е. вещества, не образующиеся в живом объекте, а синтезируемые искусственно человеком. Для некоторых веществ может не быть зоны отрицательного воздействия при малых дозах веществ. Это так называемые заменяемые вещества, недостаток которых может быть компенсирован другими веществами.

Для большинства веществ существуют зоны отрицательных эффектов, как при больших, так и при малых концентрациях. Например, соединения хрома, присутствующие в некоторых биогеохимических аномалиях и попадающие в окружающую среду также с промышленными и хозяйственно-бытовыми сточными водами, представляют опасность для живых организмов.

Вредные вещества, образующиеся в организме, называются эндогенными, образующиеся вне организма экзогенными (чуждые живому организму). Вредные вещества характеризуются степенью токсичности и опасности. Под токсичностью вещества понимают способность наносить вред живому. Токсичность (toxicity) – это мера несовместимости вещества с жизнью.

Поэтому опасность веществ не может характеризоваться одной величиной для всех случаев, а имеет ряд параметров. Эти параметры подробно изучаются в таком разделе как токсикометрия. Раздел токсикокинетика – рассматривает закономерности поступления в организмы, распределения, накопления, биотрансформации и выведения токсических веществ из них. Основными путями поступления ядовитых веществ в организм человека является пищеварительный тракт, органы дыхания и кожные покровы.

Так как токсические вещества, содержащиеся в продуктах питания, поступают в организм при приеме пищи то, всасываются они в основном в кишечнике, однако при поступлении в организм липидотропных фосфорорганических пестицидов их всасывание начинается клетками слизистой оболочки ротовой полости. Пристеночное и мембранное пищеварение обеспечивается совместной локализацией гидролитических ферментов и системы активного транспорта, включающего метаболические насосы Na, K, Ca, Mg.

Последние обеспечивают активное всасывание ионов одновалентных и двухвалентных щелочных металлов и вместе с ними воды, углеводов, аминокислот и липидов, которые поступают в кровеносную систему и печень для синтеза белка, гликогена, липидов и других пластических и биологически активных метаболитов. Токсические вещества нейротропного действия, избирательно подавляющие метаболические насосы нарушают процессы всасывания и пищеварения, что ведет к потере воды и электролитов и дегидратации организма за счет длительной диареи и слюнотечения.

Например: Фосфорорганические пестициды в организме накапливаются преимущественно в головном и спинном мозге, в легких, сердце, печени, почках, селезенке, скелетных мышцах, превращаясь в свои метаболиты (эти вещества выделяются с мочой и фекалиями в течении 7…30 дней). Соли тяжелых металлов купируются преимущественно в печени, почках, головном мозге, поджелудочной железе, легких, сердце, костях, кишечнике. Выделяются из организма через кишечник и почки в течение 10 месяцев.

Существует обоснованная теория механизма действия токсических веществ, предложенная академиком В.М. Карасиком (1945) – теория конкурентного действия. Согласно ей, при изучении механизма действия того или иного токсического агента необходимо выяснить, какому веществу в организме оно подражает по химической структуре и может ли конкурировать в той или иной биохимической реакции и тем самым нарушать или изменять ее течение.

Степень этих изменений может обуславливать фармакологический или токсический эффект. Специфичность и избирательность токсического действия веществ обуславливается степенью биохимического сродства с ферментами или их субстратами, а так же индивидуальными особенностями организма, определяющими его толерантность.

Основные типы классификаций вредных веществ (ядов). Имеется большое количество различных классификаций вредных веществ и отравлений, отражающих с одной стороны многообразие свойств веществ и их биологического действия, с другой – разнообразие подходов к данной проблеме различных специалистов.

В классификации отравлений вещества делят по причине возникновения отравлений, по характеру развития отравлений и по химической природе вредных веществ и их групп или классов. По характеру развития отравлений различают острые отравления и хронические. Острые отравления развиваются при однократном поступлении в организм токсической дозы и резким, ярко выраженным началом заболевания. При хронических отравлениях происходит длительное, иногда дискретное поступление вредных веществ в малых (субтоксических) дозах. При этом признаки заболевания появляются не сразу и не так ярко выражены, как при острых отравлениях.

Химические вещества могут оказывать разнообразное вредное воздействие на живой организм. Они могут вызывать воспаление, дистрофические изменения, лихорадку, аллергические заболевания. Вредные вещества вызывают изменения в нервной системе, поражение органов дыхания, изменения в сердечно-сосудистой системе, в крови, в органах пищеварения, в мочевыделительной и половой системах, в эндокринной системе, вызывают изменения костной системы, кожи и ее производных. Вредные химические вещества могут вызывать отдаленные последствия воздействия их на биологический объект. К ним относится нарушение развития плода (эмбриотропное (эмбриотоксическое) и тератогенное действие), повреждение наследственного аппарата клетки (мутагенное действие) и злокачественное перерождение клетки (канцерогенное действие).

Основные стадии взаимодействия вредного вещества с биологическим объектом. В первой фазе – токсикогенной наиболее сильно проявляется специфическое воздействие вредного вещества на организм. При этом вредное вещество находится в организме в больших концентрациях. Одновременно могут начинаться процессы, лишенные «химической» специфичности, носящие в начале характер защитных реакций. Эти процессы наиболее ярко проявляются во II клинической стадии острых отравлений – самотогенной. Она наступает после удаления или «обезвреживания» вредного вещества в организме, т.е. общий токсический эффект, как уже отмечали выше, является результатом специфического токсического действия – «химической травмы» и неспецифических реакций организма.

Основной стадией, когда концентрация достигает максимума, является стадия резорбции (поглощения) токсического вещества, когда наблюдается возрастание общей и действующей дозы на фоне поступления токсического вещества. При прекращении поступления вещества, концентрация его может снижаться за счет компенсаторских и выделительных (экскреторных) возможностей организма. Например, за счет метаболических процессов, процессов его выделения (экскреции), также за счет определенной детоксикации биологически активными веществами организма. Эта стадия определяется как элиминация, т.е. удаление вредного вещества или снижение его действующей концентрации вблизи рецептора.

Общие принципы гигиенического нормирования вредных веществ Гигиеническое нормирование вредных веществ является обязательным для всех токсичных веществ, поступающих в организм человека из окружающей среды и пищевых продуктов. Считается, что любое химическое вещество при определенных условиях может быть токсичным. К этим условиям относят: доза вещества; длительность воздействия; режим и путь поступления вещества в организм.

Количественная характеристика токсичности веществ достаточно сложна и требует многостороннего подхода. Судить о ней приходится по результатам воздействия вещества на живой организм, для которого характерна индивидуальная реакция, индивидуальная вариабельность, поскольку в группе испытуемых животных всегда присутствуют более или менее восприимчивые к действию изучаемого токсина индивидуумы.

Токсичными считают все те вещества, для которых ЛД мала.

В случае одновременного и последовательного поступления в организм нескольких чужеродных веществ обнаруживается их комбинированное действие. Оно является результатом физических или химических взаимодействий друг с другом или с микро- или макронутриентами пищи; индукции или ингибирования ферментных систем, других биологических процессов.

В случае повторных воздействий вредных веществ на биологический объект, картина возникающих эффектов значительно усложняется. При этом одновременно протекают два процесса: адаптация и кумуляция. Вредное вещество может постепенно накапливаться в организме при повторных воздействиях. Это явление называется кумуляцией (или материальной кумуляцией), когда поступление вещества в организм превышает выведение его из организма.

При этом может происходить также нарастание изменений биологического объекта, вызванное повторным воздействием веществ. Такое явление называется функциональной кумуляцией. В этом случае после воздействия вредного вещества не происходит полного восстановления нарушенных функций биологического объекта, и в результате накопления незначительных изменений возникает патологический процесс.

Кумуляция может иметь место при комплексообразовании вредного вещества и прочном связывании его в определенном месте организма. Например, накопление радиоактивного Sr в костях, йода в щитовидной железе, тяжелых металлов в почках, накопление липофильных хлорорганических инсектицидов в жировой ткани и т.п.

Еще большая специфика кумулятивности наблюдается в сложных системах. В этом случае отдельные элементы системы обладают способностью концентрировать вредные вещества. Особенно легко проследить эффект концентрирования по трофическим (пищевым) цепям. Так, при анализе трагедии Минамата, связанной с массовыми отравлениями ртутью содержащейся в пищевых продуктах, было установлено, что при переходе в трофической цепи вода – планктон – рыба – птица – человек концентрация ртути возрастала в 105 раз, т.е. в 10 раз на каждое звено цепи.

Приспособление организма к изменяющимся условиям окружающей среды может быть обусловлено изменениями, которые протекают с превышением обычных гомеостатических возможностей. В этом случае говорят о компенсации (псевдоадаптации) действия веществ. Компенсация является временно скрытой патологией, которая со временем может обнаружиться в виде явных патологических изменений (декомпенсации). Таким образом, при компенсации приспособление организма к окружающей среде достигается за счет нарушения гомеостаза.

В литературе используется также термин привыкание, под которым понимают уменьшение или исчезновение реакции на воздействие вещества после определенного периода его действия. Токсический эффект снова возникает лишь при увеличении дозы (концентрации) действующего вещества. Привыкание может быть связано с различными механизмами, но, как правило, оно является стадией хронического отравления. В ряде случаев, например, при аллергическом действии, наблюдается повышение чувствительности организма к воздействию вещества. Это явление называют сенсибилизацией. Сенсибилизирующим действием обладают многие лекарственные препараты, особенно антибиотики, пестициды и другие вещества, применяющиеся в сельском хозяйстве.

Токсическое действие загрязнителей различных групп отличается по критериям риска: тяжести, частоте встречаемости и времени наступления поражения.

На основе токсикологических критериев международными организациями ООН ВОЗ, ФАО и др., а также органами здравоохранения отдельных государств, приняты следующие базисные (основные) показатели: ПДК, ДСД И ДСП. ПДК – предельно допустимая концентрация вредного вещества, которое при ежедневном воздействии на организм человека в течение неопределенно длительного времени не вызывает отклонения в здоровье настоящего и будущего поколений

ПДК используется для нормирования вредных веществ в атмосфере, воде, почве, продуктах питания, при этом учитывается концентрация вещества на объем или на массу (мг/м3, мг/л, мг/кг). Обмениваясь веществом и энергией с окружающей средой, организм (любой биологический объект) представляет собой открытую систему, в которую поступают вещества и из которой вещества выводятся.

В этом контексте уместно говорить о величине допустимого поступления (скорости поступления) какого-либо вещества, имея в виду, что эта величина не выводит систему за пределы гомеостаза. Величину допустимого поступления определяют за сутки и за неделю. Для нормирования вредных веществ в пищевых продуктах имеется своя схема, базисным регламентом является допустимая суточная доза загрязнителей – это максимальная доза (в мг на кг массы), ежедневное пероральное поступление которой на протяжении всей жизни безвредно, т.е. не оказывает неблагоприятного влияния на жизнедеятельность, здоровье настоящего и будущих поколений.

Умножая ДСД на массу человека, определяют допустимое суточное потребление (ДСП) в мг в сутки в составе пищевого рациона, при этом для детей берется средняя масса 30 кг, для взрослых – 60 кг. Зная ДСД, ДСП и средний набор пищевых продуктов в суточном рационе, рассчитывают ПДК ксенобиотика в тех продуктах, в которых он может находиться.

ПДК=ДСП/Р,

где Р – количество продукта в кг в суточном рационе, в которых может содержаться нормируемое вещество. Берут из средних величин суточного потребления продукта, принятого в РФ.

Основанием для установления ПДК является концепция пороговости вредного действия веществ. Порог вредного действия (однократного и хронического) – это минимальная концентрация (доза) вещества в объекте окружающей среды, при воздействии которой в организме (при конкретных условиях поступления вещества и стандартной статистической группе биологических объектов) возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология. Порог однократного действия обозначается символом Limac, порог хронического действия символом Limch . В настоящее время показатель ПДК, применяемый, для пищевых продуктов, обозначается как ДУ – допустимый уровень.