Фармакогенетика ламотриджина

Ламотриджин — противосудорожный препарат из группы фенилтриазинов, одним из показаний для которого является терапия биполярного аффективного расстройства.

Механизм действия похож на таковой у карбамазепина: блокада потенциал-зависимых натриевых каналов и предотвращение судорожной активности нейронов. Кроме того, ламотриджин способен тормозить высвобождение возбуждающих нейромедиаторов в синаптическую щель благодаря ингибированию кальциевых каналов N-типа. Метаболизируется препарат в печени, путём конъюгации с глюкуроновой кислотой (участвует фермент UGT1A4), в результате образуется фармакологически неактивный 2-N-глюкуронат.

Подобно карбамазепину, ламотриджин способен активировать T-лимфоциты, приводя к реакциям гиперчувствительности, в том числе опасным для жизни: синдрому Стивенса–Джонсона (ССД) и токсическому эпидермальному некролизу (ТЭН).

Предотвращение данной патологии требовало изучения факторов риска, в том числе генетических маркёров. закономерно, что в качестве кандидатов для фармакогенетических исследований были выбраны гены тканевого комплекса гистосовместимости (HLA), отвечающие за процесс представления антигена иммунокомпетентным клеткам. Данный подход оправдал себя на примере карбамазепина: были обнаружены значимые генетические предикторы развития ССД и тЭН у представителей азиатской популяции.

Ассоциативные исследования безопасности ламотриджина и различных аллелей генов системы HLA показали достаточно интересные, хотя и противоречивые, результаты (табл. 32). Так, аллель HLA-B*1502 редко был связан с развитием ССД и тЭН при приёме ламотриджина; в работах Y.W. Shi et al. (2011) и D.M. An et al. (2010) роль данного аллеля в ламотриджининдуцированных реакциях гиперчувствительности вовсе не была подтверждена.

Стоит оговориться, что почти все исследования включали больных азиатского происхождения.

Недавно опубликованные мета-анализы заключают, что носительство HLA-B*1502 действительно увеличивает риск развития ламотриджининдуцированных ССД и тЭН, но не столь значительно, чтобы наличие данного биомаркёра являлось противопоказанием к назначению препарата. Определённого уровня доказательности могут в будущем достигнуть другие аллели генов семейства HLA, но пока поиски учёных в этом направлении довольно разрознены.

Ассоциированными с реакциями гиперчувствительности в ответ на приём карбамазепина, по некоторым данным, являются аллели HLA-B*5801, HLA-B*4403, HLA-A*3001 и HLA-B*1302, гаплотипы HLA-DRB1*0405/-DQB1*0401/-DQA1*0303 и HLA-A*02:01:01/-B*35:01:01/-C*04:01:01. Данные ассоциации были найдены в том числе для пациентов европеоидной расы, но на очень маленьких выборках.

В противовес этому, исследование M. McCormack et al. (2012) с применением методов полногеномных ассоциативных исследований пациентов, рождённых и проживающих в Великобритании, показало негативные результаты. Протективным аллелем в работе L.J. Li et al. (2013) назван HLA-A*3303, другими работами это не было подтверждено.

В литературе также встречаются исследования фармакокинетических генетических факторов, которые могут быть связаны с эффективностью и безопасностью ламотриджина. Генами-кандидатами являются UGT1A4 и UGT2B7. Ранее упоминалось, что ламотриджин метаболизируется ферментом UGT1A4, но UGT2B7 также вносит свой вклад в процесс глюкуронизации активного вещества.

Но авторы большинства работ смогли установить только ассоциацию полиморфизмов генов с концентрацией препарата, но не с его эффективностью и безопасностью.

Q. Wang et al. (2015) выявили, что полиморфизм UGT1A4-219C>T/-163G>A гена UGT1A4 влияет на концентрацию ламотриджина в плазме: у носителей мутантного аллеля уровень препарата выше, чем у пациентов с «диким» аллелем. Другая работа, уже включающая пациентов европеоидной расы, доказала, что вариант UGT1A4*2 (P24T) сопряжён с небольшим повышением ламотриджина в плазме крови, а UGT1A4*3 (L48V) — со значительным его снижением.

Последние результаты согласуются с полученными M.I. Gulcebi et al. (2011) на пациентах турецкой национальности. Влияние полиморфизма -161C>T гена UGT2B7 на плазменный уровень ламотриджина достаточно слабое, для его обнаружения при анализе данных требовалось учитывать сопутствующую фармакотерапию и возраст пациентов.

Ламотриджин ещё недостаточно изучен с фармакогенетической точки зрения. Если не учитывать данные для азиатской этнической группы, на сегодня практически нет фармакогенетически значимых биомаркёров, которые необходимо выявить для оптимального подбора дозы препарата, а также решения о его замене другим нормотимиком.

Следовательно, настороженность врача при назначении ламотриджина будет иметь место, только если в лечении нуждается пациент азиатского происхождения. В других ситуациях фармакогенетическое тестирование вряд ли можно назвать целесообразным.