Взаимодействие препаратов в процессе всасывания

Некоторые ЛС (мефенамовая кислота) могут нарушать всасывание других препаратов, а также некоторых ингредиентов пищи за счет токсического воздействия на слизистую оболочку ЖКТ.

Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (например, при острой или хронической сердечной недостаточности) может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС, улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может повысить всасывание других препаратов.

Ингибирование МАО (ниаламид) в слизистой оболочке кишечника повышает всасываемость тирамина (из пищевых источников) и других симпатомиметиков, служащих субстратом МАО. Снижается также его количество в печени, что сопровождается повышением биологической доступности симпатомиметиков.

Сосудосуживающие средства (адреналин) добавляют к местным анестетикам с целью замедления всасываемости и пролонгирования анестезии.

Взаимодействие препаратов в организме после их всасывания:

• Связывание с белками

ЛС могут взаимодействовать непосредственно в плазме (протамин и гепарин, деферроксамин и железо, димеркапрол и мышьяк).

Взаимодействие за места связи с белками плазмы. При использовании двух и более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Если препарат активен, то он может вытеснить ранее введенное ЛС из мест связи с белками, и тогда концентрация свободной фракции первого препарата увеличивается и как следствие усиливается фармакологическая активность (салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действия и увеличивают частоту внутренних кровотечений).

Если ЛС, вытесненное из связи с белком, распределится в большом объеме, то увеличение концентрации в плазме его свободной фракции не столь существенно (имипрамин (имизин) связывается с белками на 95%, но у него большой объем распределения (100 л/70 кг), поэтому взаимодействие с другими ЛС, вытесняющими его из мест связи с белками, не имеет существенного значения. Препараты с НПВС, которые находятся в крови преимущественно в связанном состоянии и отличаются небольшим объемом распределения, в этих условиях проявляют выраженные побочные эффекты.

Нежелательные эффекты чаще развиваются, если вытесняющий препарат применяют прерывисто или в разных дозах, и будут особенно выражены, если требуется тщательно следить за концентрацией в плазме одного из препаратов. Клинически важные последствия могут быть, если из связи с белками вытесняются антикоагулянты или пероральные гипогликемические средства.

Конкурентное вытеснение может происходить и на уровне тканевых белков. Хинидин вытесняет дигоксин из мест связи с ними. Кроме того, он нарушает экскрецию дигоксина почками, поэтому повышается риск токсичности дигоксина, если хинидин назначают без соответствующего снижения дозы дигоксина.

• Распределение

ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов (у больных с застойной ССН при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков).

ЛС, улучшающие реологические свойства крови (трентал, ксантинола никотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют изменению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции.

При интрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить β-адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева.

Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать увеличению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных эффектов (применение спазмолитиков приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемую склерозированным сосудом – «синдром «обкрадывания»).

• Метаболизм

Известно более 300 ЛС, способных влиять на метаболизм в печени, угнетая или стимулируя активность гепатоцитов.

Индукторами ферментов печени являются снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные средства (бутадион, амидопирин), хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ)), пищевые добавки, алкоголь, кофе. В небольших дозах некоторые ЛС (фенобар6итал, бутадион, нитраты могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция).

При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печёночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора — снизить. Классический пример такого взаимодействия — сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Доказано, что в 14% случаев причина кровотечений при лечении антикоагулянтами — отмена ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

Ингибиторы ферментов. К ЛС, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др.

В результате применения комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого ЛС, повышаются его концентрация в крови и возрастает риск побочных реакций. Так, антагонист гистаминовых Н2-рецепторов циметидин угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений. При применении β-адреноблокаторов в комбинации с циметидином возникает выраженная брадикардия и артериальной гипотензии. Способность одних препаратов нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, тетурам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения.

Взаимодействие ЛС на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печёночного кровотока. Любые ЛС, уменьшающие регионарное печёночное кровообращение снижают интенсивность метаболизма препаратов с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) и повышают их содержание в плазме крови.