При применении антипсихотиков, помимо эффективности препарата, очень большое значение придаётся его безопасности.
Для «типичных» нейролептиков основными являются побочные эффекты экстрапирамидного спектра (акатизия, поздняя дискинезия).
Для «атипичных» нейролептиков более характерны метаболические: набор веса, дислипидемия, сахарный диабет 2 типа, расстройства сна, расстройства полового поведения. До 60% больных шизофренией имеют антипсихотик-индуцированные метаболические нарушения.
Проведённые исследования показали, что метаболические расстройства и набор веса зависят от получаемого препарата и его дозы. Наиболее высокий риск набора веса отмечен при приёме клозапина, оланзапина, рисперидона. Вес, набранный на фоне приёма психотропных препаратов, очень трудно снизить, даже с применением медикаментозных вмешательств.Таким образом, несмотря на эффективность антипсихотиков в краткосрочных исследованиях, длительное лечение часто прерывается из-за выраженности побочных эффектов.
Патогенез центральных нарушений пищевого поведения при приёме антипсихотиков достаточно сложен. Интегративным центром голода и насыщения является дугообразное ядро гипоталамуса. Одна популяция нейронов этого ядра продуцирует орексигенные (т.е. повышающие аппетит) нейропептид Y и Agouti-зависимый пептид, синтез которых индуцируется грелином и подавляется лептином. Грелин в организме синтезируется клетками слизистой желудка, лептин — адипоцитами.
Другая популяция нейронов дугообразного ядра синтезирует про-опиомеланокортин, промежуточный протеин, продуктом которого является альфа-меланоцитстимулирующий гормон, также снижающий аппетит (воздействует на рецепторы MC3 и MC4). Дефицит MC4-рецепторов описан как наиболее распространённая генетическая причина ожирения у человека.
Периферические факторы также способны влиять на регуляцию пищевого поведения на уровне гипоталамуса. Грелин индуцирует выделение нейропептида Y и Agouti-зависимого пептида, которые повышают аппетит. Снижают влечение к пище: лептин (угнетение высвобождения нейропептида Y, повышение активности про-опиомеланокортина), фактор некроза опухолей-α (активация про-опиомеланокортина) и инсулин из β-клеток поджелудочной железы.
Помимо данных гормонов, на приём пищи также влияют серотонин и гистамин. Возбуждение 5-HTR2C-рецепторов серотонина приводит к повышению уровня про-опиомеланокортина (анорексигенный эффект). Активация H1-рецепторов гипоталамуса снижает аппетит, инициирует термогенез и липолиз за счёт влияния на систему про-опиомеланокортина через аМФ-зависимую киназу вентромедиального ядра гипоталамуса. анорексигенное действие лептина происходит как через собственные рецепторы, так и опосредованно, путём повышения уровня гистамина в гипоталамусе.
Таким образом, центральным звеном регуляции пищевого поведения являются системы про-опиомеланокортина и нейропептида Y в дугообразном ядре гипоталамуса. Они находятся в антагонистических отношениях и взаимно подавляют друг друга.
Влияние на любой из перечисленных гормонов и медиаторов приводит к дисбалансу синтеза нейропептида Y и про опиомеланокортина, выражаясь в сдвиге пищевого поведения в сторону увеличения или снижения приёма пищи.
