Генетические фармакокинетические факторы

Комплекс ферментов цитохрома P450. Генетические факторы, которые влияют на набор веса посредством изменения метаболизма нейролептика, отмечаются в исследованиях азиатской популяции. Полиморфизм CYP2D6*10 (медленный метаболизатор) встречается почти у 50% представителей азиатских субпопуляций.

Однако данная работа проведена на 11 пациентах, что говорит не в пользу высокой степени достоверности выводов. Другой фармакокинетический фермент — гликопротеин Р — кодируется геном MDR1. Данный фермент участвует в транспорте активных веществ в ЦНС. Клинически гликопротеин Р влияет на фармакокинетику своих субстратов, ограничивая абсорбцию из кишечника, пенетрацию в ткани и ускоряя элиминацию.

Наиболее известные субстраты гликопротеина Р: оланзапин, клозапин, кветиапин, рисперидон. Работы, посвящённые влиянию полиморфизмов MDR1 на ассоциированный с антипсихотиками набор веса, были рассмотрены в обзоре A.J. Risselada et al. (2011). В cтатье M.R. Kuzmanet et al (2008) был сделан вывод, что полиморфизмы G2677T (rs2032582, exon 21) и C3435T (rs045642, exon 26) гена MDR1 связаны с набором веса при приёме рисперидона.

Аллели 2677T и 3435T приводят к снижению функции гликопротеина Р, что выражается в повышенной концентрации его субстратов в сыворотке и, возможно, в ЦНС. Как следствие, приём рисперидона у таких пациентов приводил к набору массы тела. Для оланзапина аналогичная связь не подтвердилась.

Однако есть мнение о влиянии полиморфизмов MDR1 на выраженность побочных эффектов при приёме оланзапина. Так или иначе, сниженная активность гликопротеина Р приводит к повышению уровня его субстратов в сыворотке и в ЦНС, что означает лучший ответ на терапию, но и больший риск побочных эффектов.