Генетические факторы

К фармакокинетическим генетическим факторам относятся гены, продукты экспрессии которых задействованы в метаболизме или транспортировке лекарственного препарата, посредством чего происходит влияние на уровень концентрации антидепрессанта в плазме крови и органах-мишенях.

Для антидепрессантов, как и для большинства других классов препаратов, существенной значимостью обладают гены ферментов цитохрома P450 и гликопротеин P.

Цитохромы P450 (CYP) представляют собой семейство гем-содержащих ферментов, отвечающих за окисление и восстановление множества эндогенных и экзогенных субстратов. Данный класс включает более 50 изоферментов, причём сегодня известно более 400 индивидуальных форм цитохромов.

Изменения в ДНк могут привести к нарушению процесса метаболизма субстрата фермента, в частности, антидепрессанта. Традиционно выделяют «ультрабыстрых», «быстрых», «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов в зависимости от активности цитохрома.

Основными генами-кандидатами при изучении генетических особенностей фармакокинетики антидепрессантов принято считать CYP2D6, CYP2C19 и CYP2B6.

Изоэнзим CYP2D6 известен как основной метаболизатор психотропных препаратов. Установлено, что ген этого фермента очень полиморфный и имеет мультиаллельную природу. Аллели подразделяются на функциональные (активные), низкофункциональные (дефектные) и нефункциональные (неактивные).

В структуре гена часто бывают делеции и дупликации, что приводит к большому разнообразию метаболизма фермента среди популяции. Было обнаружено, что тип метаболизма соответствует генотипу пациента. так «ультрабыстрый» метаболизатор содержит более двух функциональных аллелей, «быстрый» метаболизатор — два функциональных аллеля, «промежуточный» метаболизатор — один функциональный или два низкофункциональных аллеля, «медленный» метаболизатор — два неактивных аллеля.

За «медленный» тип метаболизма отвечают, как правило, 4 аллеля: CYP2D6*3, *4, *5 и *6. «Быстрый» тип формируется при наличии CYP2D6*1 (дупликация этого аллеля приводит к «ультрабыстрому» метаболизму).

Наконец, «промежуточный» метаболизм чаще ассоциирован с CYP2D6*2, *9 и *10. У конкретного пациента аллели группируются, в результате фенотип приходится оценивать на основании сочетания аллелей с разной активностью. К настоящему времени получены блоки данных, доказывающих роль генотипа CYP2D6 в метаболизме таких антидепрессантов, как венлафаксин, флуоксетин, пароксетин, нортриптилин.

Изоэнзим CYP2C19 также отличается большим полиморфизмом, поскольку для него идентифицировано более 30 аллельных вариантов. Как неоднократно было показано, большинство пациентов являются носителями аллелей CYP2C19*1, *2 и *17, несмотря на имеющиеся межэтнические различия. CYP2C19*1 является «диким» типом, т.е. данный аллель функциональный и отвечает за «быстрый» тип метаболизма; CYP2C19*2 является самым распространённым нефункциональным аллелем.

Известны также другие дефектные аллели, но они имеют значение только для определённых этнических групп, например, частота встречаемости CYP2C19*3 составляет 2–15% среди азиатов и <1% среди других популяций. Аллель CYP2C19*17 описан как высокоактивный благодаря способности усиливать транскрипцию, что выражается в ускорении метаболизма препарата («ультрабыстрый» тип). показано, что носительство данного аллеля может ухудшать ответ на антидепрессанты по причине сниженных плазменных концентраций.

Полиморфизмы CYP2C19 влияют на концентрацию в плазме крови таких антидепрессантов, как амитриптилин, нортриптилин, циталопрам, эсциталопрам, кломипрамин. Однако клинический эффект данного полиморфизма при назначении антидепрессантов остаётся дискутабельным.

Опубликованные исследования как подтверждают, так и опровергают существенное влияние носительства CYP2C19*17 на ускорение метаболизма антидепрессантов и снижение эффективности препарата. кроме того, нельзя исключать влияние межрасовых различий. Так, в работе M.H. Tsaiet et al (2010) не представилось возможным оценить эффект данного аллеля ввиду его низкой распространённости среди азиатской популяции.

Наконец, в отношении CYP2B6 получены данные, что этот изофермент метаболизирует бупропион. как известно, этот препарат применяется не только в терапии депрессий, но и для лечения никотиновой зависимости. Было показано, что аллель T полиморфизма rs3211371 ассоциируется с высоким шансом отказа от никотиновой зависимости, но при условии носительства генотипа DRD2-Taq1 A2/A2 (rs1800497).

Для клинического применения полученных генетических показателей рассмотрим основные исследования, посвящённые роли полиморфизмов CYP2D6 и CYP2C19 в эффективности антидепрессантов. Несмотря на многочисленность статей в этой области, не все они содержат результаты, обладающие достаточным уровнем доказательности. как описано выше, гены двух указанных ферментов действительно влияют на фармакокинетику антидепрессантов.

Однако эффективность препарата далеко не всегда связана с его концентрацией в плазме крови (исключением на сегодняшний день считаются трициклические антидепрессанты). Наряду с подтверждением прогностической значимости полиморфизмов CYP2D6 и CYP2C19 в ответе пациентов на антидепрессант, опубликовано достаточно много опровержений. Для трициклических антидепрессантов разработано руководство по применению фармакогенетического тестирования CYP2D6 и CYP2C19.

Подробнее с существующими на сегодняшний день рекомендациями по подбору дозы препаратов на основании результатов фармакогенетического тестирования можно ознакомиться в соответствующем разделе.

Транспортные белки

К транспортным белкам, влияющим на фармакокинетику антидепрессантов, относится гликопротеин P. Данный белок отвечает за проницаемость гематоэнцефалического барьера для своих субстратов. Он кодируется геном MDR1 (ABCB1). его субстратами среди антидепрессантов являются амитриптилин, нортриптилин, циталопрам, венлафаксин, сертралин, тримипрамин и др.; исключения — флуоксетин, бупропион.

Результаты проведённых исследований показывают существенное влияние полиморфизмов ABCB1 на эффективность антидепрессантов. полиморфизм C3435T (rs1045642) был многократно изучен на предмет прогноза эффективности препаратов. Известно, что генотип ABCB1 3435*CC сопряжён с высоким уровнем экспрессии гликопротеина P. Было доказано, что данный полиморфизм, наряду с 61A>G и 2677G>T, ассоциирован с ответом на пароксетин и другие антидепрессанты (циталопрам, эсциталопрам, венлафаксин и др.).

Разумеется, многими авторами были получены и отрицательные результаты. В 2013 году был опубликован мета-анализ T. Niitsu et al., в котором полиморфизмы rs1045642 и rs2032582 гена ABCB1 не показали значимой ассоциации с эффективностью антидепрессантов (p<0,05). Авторы мета-анализа предполагают, что это связано с различной аффинностью лекарственных средств этого класса к гликопротеину P, что затрудняет интерпретацию исследований разных препаратов с помощью объединения данных.

Можно заключить, что среди фармакокинетических факторов наибольшим уровнем доказательности в аспекте фармакогенетики антидепрессантов обладают гены CYP2D6 и CYP2C19. тем не менее, большинство работ посвящены трициклическим антидепрессантам, что сказалось на уровне доказательности для других классов.

Но данное направление активно изучается, и в ближайшем будущем стоит ожидать расширения клинических рекомендаций в области персонализированного подбора антидепрессанта и его дозы.

Узнай цену консультации

"Да забей ты на эти дипломы и экзамены!” (дворник Кузьмич)