Фармакодинамические факторы

Рецепторы дофамина (семейство генов DRD). Принято считать, что основные эффекты антипсихотиков различных генераций реализуются за счёт влияния на систему дофаминергической нейротрансмиссии. В связи с этим, изменение уровня экспрессии или активности генов рецепторов дофамина, различные индивидуальные особенности дофаминергической нейротрансмиссии могут существенным образом влиять на эффективность и безопасность психофармакотерапии.

DRD1. Ген рецептора дофамина 1-ого типа в настоящее время является недостаточно изученным. В одной из работ при исследовании полиморфизма rs4532 DRD1 была выявлена ассоциация носительства данного гена с повышенным риском развития лекарственной резистентности к терапии антипсихотиками.

Небезинтересно, что в более ранней работе 2003 года обнаружена связь гомозиготы DRD1*2/2 с хорошим эффектом при терапии клозапином.

DRD2. Продемонстрирована ассоциация полиморфизма rs1124493 гена DRD2 с хорошим эффектом на терапию галоперидолом, а для полиморфизма Cys311 — с недостаточным ответом на данный препарат.

Результаты ряда исследований подтверждают ассоциацию полиморфизмов данного гена с эффективностью терапии анипсихотиками. Так, показана взаимосвязь полиморфизма A-241G с хорошим лекарственным ответом на рисперидон и оланзапин; для гетерозигот по аллели 2 полиморфизма TaqI — на галоперидол, немонаприд (атипичный антипсихотик, применяемый в Японии).

Вместе с тем, F.B. Kohlrausch et al. (2008) сообщают, что ген DRD2 не ассоциирован с эффективностью терапии антипсихотиками.

DRD3. Ген рецептора дофамина третьего типа, так же как и второго, относится к достаточно хорошо изученным. Имеется большое количество работ, указывающих на его использование в качестве предиктора лекарственной терапии антипсихотиками.

Например, для полиморфизма Ser9Gly была доказана связь с положительным ответом на терапию рисперидоном и аминазином. Установлено, что носители аллеля Ser хуже отвечали на терапию клозапином, чем носители аллеля Gly. При этом показано, что данный полиморфизм не является предиктором эффективности терапии арипипразолом у китайцев.

На основании анализа гаплотипов T/A/G/A/C данного гена опубликованы результаты, которые демонстрируют связь гена DRD3 с плохим ответом на терапию антипсихотиками; аналогичные данные были получены для гетеро- и гомозигот по аллелю Ser полиморфизма Ser9Gly при терапии рисперидоном.

DRD4. Небольшое количество проведённых исследований направлены на установление связи данного гена с эффективностью антипсихотической терапии, но на сегодняшний день результаты неоднозначны. Так G. Zalsman et al. (2003) установили, что данный ген не связан с ответом на терапию рисперидоном. Аналогичные результаты были получены другими исследователями для клозапина и рисперидона.

В то же время имеются положительные результаты, указывающие на влияние полиморфизмов данного гена на эффективность лечения антипсихотиками, в частности клозапином.

DRD5. В доступной нам литературе было найдено единственное исследование по данному гену, проведенное А. Cravchik, P.V. Gejman (1999).

Авторы установили, что мутация в этом гене, на участке Leu88 — Phe (приводящая к замене лейцина на фенилаланин в белковой цепи) приводит к незначительному повышению сродства антипсихотиков к D5 рецепторам дофамина.

DAT — транспортёр дофамина, кодируется геном SCL6A3. Существуют данные, демонстрирующие, что данный ген влияет на эффективность антипсихо- тической терапии. В частности, полиморфизм rs2975226 ассоциирован с хорошим ответом на клозапин.

COMT (катехол-О-метилтрансфераза) — фермент, участвующий в разрушении нейротрансмиттеров, таких как дофамин, эпинефрин и норэпинефрин, что опосредованно влечёт увеличение концентрации внеклеточного дофамина в головном мозге. Учитывая это, ген COMT также является перспективным для изучения в области фармакогенетики антипсихотиков.

На примере китайской популяции была установлена ассоциация полиморфизма rs9606186 с ответом на терапию рисперидоном, подобные результаты были воспроизведены для полиморфизма rs165599, а также для гомозиготного варианта аллеля Met. По данным A. Bertolino et al. (2004), генотип Val/Met связан с положительным эффектом на терапию оланзапино.

Эти результаты были подтверждены в других исследованиях, также доказавших участие данного полиморфизма на эффективность терапии оланзапином (преимущественно в отношении негативной симптоматики), а также другими антипсихотиками. Также есть данные, указывающие на то, что данный ген ассоциирован с улучшением когнитивных функций на фоне терапии антипсихотиками.

K. Hagen et al. (2008) показали, что полиморфизм Val 158 Met влияет на концентрацию антипсихотика в крови. В то же время по результатам другого исследования данный ген не связан с эффективностью терапии антипсихотиками. S. Anttila et al. (2004) выявили, что у носителей генотипов NOTCH4*C/C (ген, участвующий в регуляции дифференцировки клеток) и COMT*low/low повышается риск возникновения резистентности при терапии «типичными» антипсихотиками.

Подобные результаты были получены и в других исследованиях:носители генотипа низкой активности COMT ассоциированы с плохим ответом на терапию традиционными антипсихотиками.

Система серотонина (5-HT). В связи с тем, что антипсихотики второй генерации имеют более высокую аффинность к серотониновым рецепторам, ген 5-HTR является интересным и перспективным кандидатом для исследования.

5-HTR1A. При исследовании этого подтипа получены противоречивые данные. Так, например, для полиморфизма С-1019G установлена ассоциация с хорошим ответом на терапию рисперидоном. Вместе с тем не обнаружено ассоциации этого гена с лекарственной резистентностью.

5-HTR2A. В работах приводятся результаты, подтверждающие влияние этого гена на эффективность антипсихотической терапии. М. А . Davies et al. (2011) in vitro была установлена связь вариантных аллелей полиморфизмов Thr25Asn, Ile197Val, Ala447Val и His452Tyr с аффинностью рецептора серотонина к клозапину, рисперидону, кветиапину, зипрасидону, арипипразолу, оланзапину.

Другое, уже клиническое исследование подтвердило влияние этих же полиморфизмов на эффективность оланзапина.