Фармакодинамические и генетические факторы

Изложение роли генов фармакодинамических генетических факторов в данном разделе будет несколько отличаться от принятого нами для описания эффективности антидепрессантов. Учитывая небольшой объём данных, мы считаем рациональным рассмотреть побочные эффекты, выделив для каждого из них изученные гены фармакодинамических факторов.

Роль фармакодинамических генетических факторов в лекарственно-индуцированной мании

Лекарственно-индуцированная мания (антидепрессант-индуцированная мания) — достаточно частое осложнение терапии антидепрессантами у пациентов с биполярным аффективным расстройством. показано, что существенное увеличение риска нежелательного лекарственного явления связано с монотерапией, поэтому стоит избегать изолированного назначения антидепрессанта без нормотимика.

Среди других факторов риска развития разные авторы приводят злоупотребление паВ, молодой возраст, быстрые циклы, маниакальный вариант биполярного аффективного расстройства, выраженные гипертимные черты, число эпизодов мании в анамнезе, смешанные депрессивные фазы, женский пол, психотическая симптоматика.

Клинические исследования подтверждают, что применение нормотимики совместно с антидепрессантом снижает риск лекарственно-индуцированной мании, но полностью исключить её развитие не позволяет.

Таким образом, поиск фармакогенетических маркёров для повышения безопасности применения антидепрессантов остаётся актуальным.

К настоящему моменту опубликовано небольшое количество исследований фармакогенетики антидепрессант-индуцированной мании. Основным кандидатом являлся полиморфизм 5-HTTLPR гена SCL6A4. Большая часть статей рассмотрена в мета-анализах F.M. Daray et al. (2010) и J.M. Biernacka et al. (2012). Авторы оценивали роль полиморфизма 5-HTTLPR гена SCL6A4 в риске развития данного побочного эффекта.

Результаты мета-анализов, несмотря на почти идентичные выборки (J.M. Biernacka et al. (2012) без объяснения причин не анализировали вклад работы F.M. Baumer et al. (2006)), являются спорными: носительство в работе F.M. Daray et al. (2010) аллеля S достоверно связано с повышенным риском лекарственно-индуцированной мании (p<0,05).

Второй мета-анализ показал, что повышение риска развития мании у носителей аллеля S как при монотерапии антидепрессантами (p=0,11), так и при совместном применении нормотимиков (p=0,1) не является значимым. Оговорено, что дизайн включенных исследований сильно различается, что осложняет объединённый анализ данных.

Вместе с тем, это демонстрирует то, что положительные результаты часто не реплицируются, и подтвердить роль полиморфизма 5-HTTLPR в риске лекарственно-индуцированной мании пока не представляется возможным. Но данный полиморфизм считается самым перспективным, его изучение активно продолжается. Недавно опубликована статья M.A. Frye et al. (2015), где изолированная роль носительства аллелей L или S 5-HTTLPR в развитии мании при терапии СИОзС опровергается.

Вместе с этим, авторы включили в анализ другие два полиморфизма гена SLC6A4 — rs25531 и VNTR. Гаплотип, обозначенный как L-A-10, с уровнем значимости p=0,012 ассоциировался с низким риском антидепрессант-индуцированной мании. Для лекарственно-индуцированной мании в качестве генов-кандидатов A. Serretti et al. (2004) также исследовались BDNF, TPH, SERTPR, 5-HTR2A, Gbeta3, MAOA, COMT, DRD2, DRD4, но ни один из включённых полиморфизмов не был ассоциирован с обозначенным побочным эффектом.

Более поздние работы на небольших выборках подтвердили полученные негативные результаты для BDNF. Всё описанное показывает, что предиктивная роль генетических факторов в развитии лекарственно-индуцированной мании остаётся спорной.

Роль фармакодинамических генетических факторов в других побочных эффектах и переносимости антидепрессантов

Наиболее распространёнными, что предсказуемо, в доступной литературе являются исследования ассоциации полиморфизмов гена-переносчика серотонина SLC6A4 с безопасностью антидепрессантов.

Наиболее известный полиморфизм 5-HTTLPR в ряде исследований показал значимые результаты: носительство аллеля S, особенно в гомозиготном состоянии, достаточно точно прогнозировало выраженные побочные эффекты по сравнению с гетеро- и гомозиготами по аллелю L, но ни в одной из работ ассоциаций не было найдено.

Два GWAS-анализа, опубликованных в 2012 году на основе выборки исследования STAR*D, выделили полиморфизмы генов EMID2 (rs17135437) и SACM1L (10 SNPs) как значимые при оценке риска серьёзных нежелательных явлений при терапии антидепрессантами; японский GWAS-анализ прибавил к полученным данным полиморфизмы гена MDGA2 как значимые при развитии сексуальной дисфункции. Но данные гены необходимо исследовать дальше, прежде чем делать выводы об их валидности для клинической практики.

В настоящее время единичными являются исследования, посвящённые изучению ассоциации следующих фармакодинамических генетических маркёров.

Ген фактора роста фибробластов FGF2 (гаплотип rs1048201T-rs3747676T значимо связан с плохой переносимостью СИОзС), генов COMT и TPH (rs4680 AG и rs18532 AA влияют на антидепрессант-индуцированный набор веса), генов глутаматергической системы (GRIA3, GRIK2, GRIA1, GRIN3A связаны с сексуальной дисфункцией), генов рецепторов серотонина (5-HTR2A, 5-HTR3A, 5-HTR3B ассоциированы с тошнотой при приёме пароксетина).

В заключение приведём данные мета-анализа M. Kato и A. Serretti (2010), в котором подтверждается достоверная ассоциация полиморфизмов 5-HTTLPR аллель L (ген SLC6A4) и 1438G>A генотип GG (ген 5-HTR2A) с риском развития побочных эффектов антидепрессантов. Эти два полиморфизма, таким образом, имеют на сегодняшний день наиболее высокий уровень доказательности как кандидаты для фармакогенетического тестирования с целью прогноза безопасности антидепрессивной терапии.