Генетические фармакодинамические факторы

Система ферментов метаболизма моноаминов

Триптофан-гидроксилаза

Фермент триптофан-гидроксилаза (TPH) катализирует лимитирующую стадию синтеза серотонина.

Известны две изоформы фермента — TPH1 и TPH2. Ген TPH1 в основном обнаруживается в тканях кишечника, селезёнке, эпифизе, тимусе, редко — в головном мозге. Экспериментальные исследования показали, что введение мышам селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОзС) существенно влияет на экспрессию мРНк и собственно триптофангидроксилазы. Данный факт поддерживает гипотезу о вовлечённости TPH в механизм действия антидепрессантов.

Несмотря на то, что локализация TPH1 в организме гипотетически не сочетается с участием в патогенезе депрессивных расстройств и формировании лекарственного ответа, есть положительные ассоциативные исследования некоторых полиморфизмов. E.G. Jonsson et al. (1997) указывали на то, что носители аллели A полиморфизма rs1800532 (218A>C) имеют сниженный уровень синтеза серотонина.

Более поздние клинические исследования подтвердили, что аллель TPH1*A чаще ассоциирован с депрессией, суицидальным поведением и худшим ответом на антидепрессанты; но данные результаты получали и опровержение в работах других научных коллективов. Ген TPH2 более специфичен: он обнаруживается в основном в стволе мозга.

Экспериментальные исследования (на клеточных культурах и крысах) экспрессии данного гена довольно противоречивы: показано, что флуоксетин и эсциталопрам существенно активизируют экспрессию фермента. TPH2 задействован в синтезе серотонина в ЦНС, поэтому многие авторы интерпретируют повышенную экспрессию фермента как опосредование антидепрессивного эффекта препаратов.

Авторы нескольких работ, тем не менее, пришли к противоположным выводам — обнаружено уменьшение экспрессии TPH2 под влиянием антидепрессантов. В тех же работах поставлена под сомнение органоспецифичность изоформ триптофангидроксилазы — эффект антидепрессанта мог сочетаться с неизменённой экспрессией TPH2 и существенно повышенной — TPH1. полиморфизмы генов TPH1 и TPH2 не показали достоверной связи с ответом на антидепрессанты в большинстве проведённых исследований.

В литературе имеются и положительные результаты. по данным M.V. Tzvetkov et al. (2008), полиморфные участки rs10897346 и rs1487278 гена TPH2 существенно влияют на эффективность антидепрессантов.

Экспериментальные данные А. В. Куликова с соавт. (2011) также говорят о том, что один из полиморфизмов — C1473G — способен изменять ответ на пароксетин и циталопрам у мышей. Носители аллелей TPH2 -703G и 5-HTTLPR L отличаются, согласно исследованию B. Rotberg et al. (2013), хорошим ответом на циталопрам (до 80% пациентов с данным генотипом).

Но преимущественно гены TPH1 и TPH2 изучаются на предмет риска депрессии, суицидального и агрессивного поведения, что отдаляет ответ на вопрос, имеют ли значение их полиморфизмы для фармакогенетического тестирования при подборе антидепрессантов.

Катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ)

Фермент КОМТ (англ. — COMT) участвует в катаболизме норадреналина и дофамина, что может повлиять на обмен серотонина в головном мозге. Данный фермент приводит к инактивации моноаминов после их обратного захвата в пресинаптическом конце аксона. Взаимоотношения уровней дофамина и серотонина неоднократно подвергались оценке, и большинство исследователей подтверждают, что изменение уровня одного из моноаминов неизбежно влечёт за собой альтерации в обмене второго.

Как следствие, ген фермента кОМт (COMT) стал одним из генов-кандидатов для ассоциативных исследований по фармакогенетике антидепрессантов. полиморфизмы гена COMT способны приводить к разной скорости катаболизма дофамина и норадреналина. Наиболее часто изучаемый полиморфизм COMT — Val158Met (rs4680).

В исследованиях, проведённых на европеоидах, найдены достоверные ассоциации между полиморфизмами COMT и положительным ответом на миртазапин, дулоксетин, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам и эсциталопрам. Выраженное влияние COMT на эффективность препаратов группы СИОзС некоторыми учёными ставится под сомнение или отрицается. Для азиатских популяций результаты противоречивы, поэтому требуются дополнительные исследования.

Имеются, однако, указания, что полиморфизмы COMT у азиатов слабо сопряжены с ответом на антидепрессанты группы СИОзС. Мета-анализ T. Niitsu et al. (2013) показал, что полиморфизм TPH1 rs1800532 не ассоциирован с ответом на антидепрессанты по итогам анализа 10 исследований, в том числе STAR*D.

Моноаминоксидаза А (МАО А)

Моноаминоксидаза а (МАО А) является основным ферментом пути распада моноаминов — дофамина, норадреналина, серотонина. МАО а разрушает нейромедиаторы в синаптической щели. Согласно серотониновой теории развития депрессии, ген MAO A может влиять на эффективность СИОЗС посредством взаимодействия с переносчиками серотонина.

Есть также нейровизуализационные данные, опровергающие существенное влияние генотипа на активность фермента МАО А. тем не менее, МАО А был исследован в качестве гена-кандидата для прогноза ответа на антидепрессанты. полученные более чем за 10 лет результаты неоднородны.

Обращает на себя внимание тот факт, что у женщин чаще обнаруживали ассоциации полиморфизмов MAOA с ответом на антидепрессанты: T941G и эффективность миртазапина, VNTR (variable-number-tandem-repeat — вариабельное количество двойных повторов) и ответ на флуоксетин. Анализ rs1137070 и rs6323 показал, что ассоциации между гаплотипом и ответом на препарат более выражены у женщин.

Эти данные, вероятнее всего, объясняются тем фактом, что ген MAO A расположен на X-хромосоме. Независимо от пола пациентов, имеются работы с доказательством влияния MAO A на эффект флуоксетина и миртазапина.

В противовес вышеназванным, имеются работы с отрицательными результатами, в том числе и крупное исследование генетических предикторов ответа на антидепрессанты STAR*D (N=1953).

Транспортёры моноаминов

Транспортёр серотонина 5-HTT

5-HT transporter (5-HTT) — переносчик серотонина — кодируется геном SLC6A4. Данный фермент регулирует медиаторную функцию серотонина в головном мозге путём удаления моноамина из синаптической щели. как известно, механизм действия многих антидепрессантов (трициклических, СИОзС) заключается в увеличении концентрации серотонина в синапсе за счёт ингибирования 5-HTT.

Таким образом, SLC6A4 закономерно использовался в качестве основного гена-кандидата фармакогенетических исследований антидепрессантов. Известны два наиболее изученных функциональных полиморфизма SCL6A4 — rs25531 A/G и 5-HTTLPR.

Последний имеет два аллеля — L (long), состоящий из 16 повторов, и S (short), включающий 14 повторов. показано, что аллель L в 2 раза увеличивает активность 5-HTT. Данный аллель чаще встречается у европеоидов (68%). Вероятно, с этим связана положительная ассоциация аллеля L у европеоидов с положительным ответом на СИОЗС. У азиатов результаты менее достоверны.

Для простой оценки функциональной активности 5-HTT предложена модель клеток крови пациента, отражающая генетические особенности переносчика. Полиморфизмы транспортёра серотонина были многократно изучены в контексте эффективности и безопасности антидепрессантов. В обобщённом виде результаты представлены в таблице 24.

Основным объектом исследований являлся полиморфизм rs25531. Имеется достаточно много положительных (но не всегда однозначных) данных о влиянии этого полиморфизма на ответ при терапии антидепрессантами, отрицательных результатов опубликовано существенно меньше. В основном, эффект данного полиморфизма сопряжён с терапией СИОЗС.

Другой полиморфизм — 17bp VNTR с интроном 2 (STin2) влияет на транскрипцию гена SCL6A4, действуя синергично с 5-HTTLPR. Данные о влиянии данного полиморфизма на эффективность антидепрессантов довольно противоречивы, как правило, он изучается совместно с 5-HTTLPR.

Проведено несколько мета-анализов, результаты которых стоит описать подробнее. K.M. Smits et al. (2004) рассмотрели работы, посвящённые эффективности СИОЗС и генотипу 5-HTTLPR у пациентов с тяжёлой депрессией. Было выявлено, что генотип s/s сопряжён с худшим ответом на терапию у европеоидов, для азиатов результаты противоречивы.

Аналогичные выводы были сделаны A. Seretti et al. (2007). Мета-анализ M. Kato и A. Seretti (2010), включающий достаточно большое количество полиморфизмов из 8 генов, также рассмотрел ген SLC6A4. Полиморфизм STin2 не показал значимого влияния на эффективность СИОзС. Авторы не проводили повторный мета-анализ для 5-HTTLPR. В 2010 году также был опубликован мета-анализ M.J. Taylor et al., опровергающий наличие ассоциации между rs25531 и ответом на антидепрессанты.

В отличие от работы M. Kato и A. Seretti (2010), авторы обновили доказательную базу по 5-HTTLPR и пришли к выводу, что достоверность результатов мета-анализа для полиморфизма несостоятельна. Интересно, что даже при исключении исследования STAR*D (с негативными результатами) мета-анализ не поменял своего итога.

Через 2 года S. Porcelli et al. (2012) в очередном мета-анализе показали, что носительство аллели l полиморфизма 5-HTTLPR достоверно улучшает ответ на СИОзС у европеоидов (19 исследований); для азиатов результаты снова противоречивые (11 исследований).

Следует заключить, что пока имеются разнонаправленные мета-анализы  влияния полиморфизмов гена SLC6A4 на эффективность антидепрессантов. Вместе с тем, уже предпринимаются попытки внедрения фармакогенетического тестирования по данному гену в клиническую практику.

Переносчик норадреналина (norepinephrine transporter, или NET)

Данный фермент отвечает за выведение норадреналина из синаптической щели, регулирует обмен моноамина в ЦНС. Обратный захват норадреналина осуществляется через хлор- и натрий-зависимые каналы, которые являются мишенью некоторых антидепрессантов (ингибиторы обратного захвата норадреналина).

Транспортёр норадреналина кодируется геном SCL6A2 (или NET), его полиморфизмы влияют на активность фермента. Описано, что rs5566, rs5563 и rs5568 существенно изменяют активность переносчика норадреналина, однако эти три полиморфизма мало изучены в контексте ответа на антидепрессанты. Опубликовано много работ, представивших результаты о выраженной ассоциации полиморфизма rs5569 (в основном у азиатов) с эффективностью ТЦа.

Менее изученными, но перспективными считаются полиморфизмы rs1362621, rs36024 (комбинированная терапия оланзапином и флуоксетином) и T-182C. Отрицательных результатов существенно меньше, в том числе для полиморфизма rs28386840. Проведённый R. Uher et al. (2009) GWAS-анализ выявил достоверную корреляцию между ответом на нортриптилин и полиморфизмами rs36029 и rs1532701.

Но авторы указывают, что для более точной идентификации предикторов необходим мультивариантный анализ, и призывают с осторожностью интерпретировать опубликованные данные. SLC6A2 относится к малоизученным в контексте прогноза терапии антидепрессантами, и в настоящий момент рано делать выводы о его потенциальной пригодности для фармакогенетического тестирования. В таблице 25 описаны детали проведённых исследований.

Переносчик дофамина (dopamine transporter — DAT)

Транспортёр дофамина — мембранный фермент, отвечающий за выведение моноамина из синаптической щели. Экспериментальные работы указывают, что обмен дофамина связан с патогенезом депрессий; дофаминергическая система рассматривается в качестве мишени терапии. показано, что мыши без данного фермента (DAT-knockout mices) имеют «антидепрессивный фенотип», что говорит в пользу гипотезы о вовлечённости DAT в механизм действия антидепрессантов.

Полиморфизм 40bp VNTR в экзоне 15 оказывает влияние на экспрессию фермента, носительство аллеля 9R связано с пониженной  экспрессией и, как следствие — риском развития депрессии, худшим ответом на антидепрессанты. Но данный полиморфизм мало изучен, результаты относительно его роли в прогнозировании эффективности антидепрессантов ставятся под сомнение в более поздних исследованиях.

В работе C. Dong et al. (2009) сообщается о полиморфизме rs8179029, который положительно коррелирует с ответом на антидепрессанты, но эти данные пока не реплицированы на других выборках.

Рецепторы моноаминов

Рецепторы серотонина (5-HTR)

поскольку механизм действия большинства антидепрессантов связан с обменом серотонина, рецепторы данного моноамина очень подробно исследовались, в том числе в фармакогенетическом аспекте. Основные подтипы, которые являются объектами исследований: 5-HTR1A, 5-HTR2A, 5-HTR3A, 5-HTR1B, 5-HTR3B, 5-HTR2C, 5HTR6. Активация пресинаптических 5-HTR1A рецепторов приводит к угнетению активности нейронов и снижает высвобождение серотонина.

Некоторые антидепрессанты уменьшают чувствительность данного типа рецепторов в области шва, что опосредованно увеличивает выброс серотонина. Полиморфизм rs6295 (1019C>G) отвечает за транскрипцию гена 5-HTR1A. аллель G сопряжён с повышенной экспрессией рецепторов, что может привести к худшему ответу на антидепрессанты.

Но данная гипотеза имеет опровержения: например, исследование M. Kato et al. (2009) показало лучший ответ на СИОзС/СИОзН у японцев с генотипом rs6295 GG. Следует отметить, что имеются противоположные данные, полученные также на азиатской популяции: генотип rs6295 C/C ассоциировался с лучшим ответом на СИОЗС. Последнее согласуется с данными работ европейцев. Но полиморфизмы данного гена не всегда определяют ответ на терапию.

Два мета-анализа также опровергают влияние rs6295 на эффективность антидепрессантов. Другие полиморфизмы 5-HTR1A изучены существенно меньше, но положительные ассоциации с ответом на антидепрессанты показаны для rs10042486, rs1364043и rs1800042. Два исследования, вместе с тем, опровергают роль rs1800042 во влиянии на фармакодинамику СИОЗС.

Рецепторы типа 5-HTR2A задействованы как в патогенезе депрессии, так и в антидепрессивном эффекте препаратов. В структуре данного гена известно несколько полиморфных маркёров, участие которых в ответе на антидепрессанты неоднократно исследовалось.

Наиболее достоверными, пожалуй, стоит считать данные генотипирования из многоцентрового исследования STAR*D: с ответом на циталопрам был связан полиморфизм rs7997012, менее надёжную связь продемонстрировал маркёр rs1928040. Результаты для rs1928040 были реплицированы в японской популяции.

Но в исследованиях с антидепрессантами других групп эти два полиморфизма не показали значимой ассоциации с ответом на препарат. Наиболее изученными считаются полиморфизмы 102T>C (rs 6313) и 1438G>A (rs6311). Они находятся в непосредственной близости друг от друга, являются функциональными. Данные для этих полиморфизмов противоречивы.

В обзоре C.С. Fabbri et al. (2013) было высказано мнение, что эффект каждого полиморфизма в отдельности отсутствует, и связь с высоким уровнем значимости маркёров с ответом на СИОзС обусловлена взаимодействием с геном глутаматного рецептора GRIK4.

Серотониновые рецепторы 3 типа мало связаны с ответом на антидепрессанты. Фармакогенетические исследования выявили ассоциацию для rs1062613 5HTR3A и ответа на СИОЗС.

Наконец, практически нет положительных данных относительно влияния гена 5HTR6 на эффективность антидепрессантов.

Рецепторы дофамина (DRD)

Как упоминалось ранее, дофаминергическая система нейротрансмиссии тесно связана с патогенезом депрессивных расстройств и фармакодинамикой антидепрессантов. Вследствие гиперчувствительности ингибиторных 5-HT2-рецепторов на нейронах, отмечено снижение высвобождения дофамина у пациентов с депрессией. Известно 5 типов рецепторов дофамина, тип 1 и 5 считаются идентичными.

Гены, кодирующие рецепторы, обозначаются соответственно: DRD1, DRD2, DRD3, DRD4, DRD5. Предметом изучения наиболее часто являются DRD2, DRD3 и DRD4. Многочисленные ассоциативные фармакогенетические исследования в основном посвящены изучению эффективности и безопасности антипсихотиков.

Среди небольшого количества работ по антидепрессантам отмечается явный недостаток положительных результатов. Ассоциация между полиморфизмами DRD2 и ранним ответом на СИОзС была найдена Y. Wang et al. (2012), между DRD3 и эффективностью дулоксетина — R.H. Perlis et al. (2013).

Стоит упомянуть также исследование H.A. Garriock et al. (2006), в котором найдена ассоциация (p=0,009) между DRD4 exon III VNTR и хорошим ответом на антидепрессанты. Как можно заключить из приведённых данных, рецепторы дофамина являются недостаточно перспективными в аспекте фармакогенетического тестирования при подборе антидепрессантов.

Рецепторы норадреналина (ADR)

Данные рецепторы детерминируют ответ на антидепрессанты, которые воздействуют на уровень норадреналина в синапсе (ингибиторы кОМт, МаО а, СИОзС и На). В соответствии с данной гипотезой, проводились фармакогенетические исследования влияния полимофизмов генов адренорецепторов (ADR) на эффективность антидепрессантов.

Но ожидания не оправдались.

В литературе имеются данные для ADR2A и ADR1B, которые не подтверждают роль полиморфизмов этих генов в детерминации ответа на препараты, за редким исключением. Результаты крупного исследования GENDEP, включавшего 760 пациентов, не выявили ассоциации ADRA2A с эффективностью антидепрессантов, что ставит под сомнение полученные в менее крупных работах положительные результаты.

Другие гены-кандидаты

BDNF (brain-derived neurotrophic factor — мозговой нейротрофический фактор)

BDNF является «фактором выживания» нервных клеток, так как влияет на их рост и развитие, а в постнатальный период — на уровень метаболизма. В различных регионах ЦНС обнаруживается до 9 различных транскриптов BDNF. Данный фактор, как полагают, играет важную роль в патогенезе депрессивных расстройств, так как у больных уровень BDNF снижен, но повышается в ходе лечения.

Фармакогенетические исследования чаще всего изучали полиморфизм rs6265 (196G/A или Val66Met), ответственный за межклеточный перенос и секрецию BDNF. чаще влияние BDNF на эффективность антидепрессантов было подтверждено, в том числе методом мета-анализа, но опубликованы и отрицательные результаты. Подробнее с данными приведённых исследований можно ознакомиться в таблице 28.

Система глутамата

Глутаматергическая система, согласно современным представлениям, тесно связана с нейротоксичностью и нейропластичностью (формирование нейронных сетей). активность глутамата и его рецепторный профиль способны повлиять как на развитие депрессивных расстройств у пациента, так и на эффективность терапии антидепрессантами. Гены, кодирующие рецепторы глутамата, перспективны в фармакогенетическом аспекте.

Так, получены положительные результаты для полиморфизма rs1954787 гена GRIK4 на большой выборке исследования STAR*D. S. Horstmann et al. (2010) получил подтверждение влияния полиморфизмов rs12800734 и rs1954787 того же гена на эффективность антидепрессантов. Для азиатской популяции на данный момент получены противоречивые результаты.

Наконец, мета-анализ D.M. Kawaguchi et al. (2014) подтвердил, что носители аллеля C rs1954787 с большей вероятностью отвечают на терапию антидепрессантами (p=0,018). Предиктивной ролью при назначении антидепрессантов могут обладать также гены GRM7, GRIA1, GRIA2 и GRIA4.

Узнай цену консультации

"Да забей ты на эти дипломы и экзамены!” (дворник Кузьмич)